成骨细胞的应力信号通路研究进展(2)
3 应力刺激对成骨细胞Wnts影响
Wnt蛋白是一类由Wnt基因编码的分泌型糖蛋白，能够在应力作用下通过自分泌的方式对成骨细胞发挥作用[19-21]。目前己发现19种Wnt家族蛋白，可能参与了4条信号通路，即Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路、平板细胞极性信号通路、Wnt/Ca2+信号通路、含环磷酸腺苷(CAMP)效应元件结合蛋白的蛋白激酶A(PKA)信号通路[22]。其中Wnt/β-catenin是最经典的信号通路，亦是研究最透彻的一条信号通路。Wnt/β-catenin信号通路是由Wnt蛋白通过frizzled家族的7次跨膜受体和Lrp5及Lrp6传导信号至β-catenin。大量实验研究发现应力刺激可以激活Wnt/β-catenin信号通路从而影响成骨细胞的分化[23-25]。Robinson等[26]通过对小鼠胫骨加载机械应力和对体外培养成骨细胞加载机械应力两种方式观察其对成骨细胞的作用，发现两种方式都能够促进β-catenin蛋白的表达，因而其认为应力刺激是通过激活Wnt/β-catenin信号通路对成骨细胞起作用。但是，Jansen等[27]对人类的成骨-软骨前体细胞加载拉伸应力后观察其对Wnt/β-catenin信号通路的短期及长期影响，发现15 min的拉伸应力可以促进β-catenin蛋白的表达，而加载15 h和40 h的拉伸应力则使β-catenin蛋白的表达减少，因而其猜想40 h后加载拉伸应力后Wnt/β-catenin通路对成骨细胞的合成代谢具有双重作用。由上述可知，应力刺激可以通过Wnts蛋白的表达对成骨细胞产生影响。从文献记载来看一般可认为其作用机制是Wnt蛋白通过自身介导形成一个蛋白复合体，引起染色体结构发生改变，从而实现对靶基因的调控[28]。目前，虽然对应力刺激通过Wnts蛋白表达对成骨细胞产生影响的机制有了初步认识，但是还有很多现象无法单独使用Wnt/β-catenin信号通路解释，因此相信今后对Wnt/β-catenin信号通路和其他通路的交联作用将会成为研究的方向。
, 百拇医药
4 展望
应力刺激对骨组织的重建具有重要作用，而成骨细胞是骨组织中的重要细胞，既是应力感受细胞，又是应力效应细胞，因此研究应力刺激对成骨细胞影响的生物学反应机制研究是一个热点。近几年，应力刺激对成骨细胞影响在信号传导通路方面的研究已有初步研究结果，但是具体机制并不完全明确，还需更深入广泛的研究工作。细胞因子对成骨细胞的增殖分化具有重要的调节意义，但其往往是多种细胞因子作用结果，其包括细胞外基质中的蛋白质与亚细胞中的蛋白质，而这些蛋白质之间必然存在着协同效应。因而，不同细胞因子之间如何协同调控成骨细胞有待进一步研究。目前，应力刺激对细胞因子影响的研究多局限于细胞外基质中的蛋白质变化，今后通过细胞核、线粒体、高尔基体等亚细胞中蛋白质变化及各蛋白质之间如何协同调控成骨细胞的研究将会成为研究趋势。
参考文献
[1] Chung E，Rylander M N.Response of a preosteoblastic cell line to cyclic tensile stress conditioning and growth factors for bone tissue engineering[J].Tissue Eng Part A，2012，18(3)：397-410.
, 百拇医药
[2] Robling A G，Turner C H.Mechanical signaling for bone modeling and remodeling[J].Crit Rev Eukaryot Gene Expr，2009，19(4)：319-338.
[3] Galli C，Passeri G，Macaluso G M.Osteocytes and WNT：the mechanical control of bone formation[J].J Dent Res，2010，89(4)：331-343.
[4] Guo Y，Zhang C Q，Zeng Q C，et al.Mechanical strain promotes osteoblast ECM formation and improves its osteoinductive potential[J].Biomed Eng Online，2012，11(2)：80.
, 百拇医药
[5] Wang L，Li J Y，Zhang X Z，et al.Involvement of p38MAPK/NF-kappa B signaling pathways in osteoblasts differentiation in response to mechanical stretch[J].Ann Biomed Eng，2012，40(9)：1884-1894.
[6] Sharp L A，Lee Y W，Goldstein A S.Effect of low-frequency pulsatile flow on expression of osteoblastic genes by bone marrow stromal cells[J]. Ann Biomed Eng，2009，37(3)：445-453.
[7] Shen Q，Zhu S，Hu J，et al.Recombinant human bone morphogenetic protein-4(BMP-4)-stimulated cell differentiation and bone formation within the expanding calvarial suture in rats[J].J Craniofac Surg，2009，20(5)：1561-1565., 百拇医药(乐立盛 余光书)
Wnt蛋白是一类由Wnt基因编码的分泌型糖蛋白，能够在应力作用下通过自分泌的方式对成骨细胞发挥作用[19-21]。目前己发现19种Wnt家族蛋白，可能参与了4条信号通路，即Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路、平板细胞极性信号通路、Wnt/Ca2+信号通路、含环磷酸腺苷(CAMP)效应元件结合蛋白的蛋白激酶A(PKA)信号通路[22]。其中Wnt/β-catenin是最经典的信号通路，亦是研究最透彻的一条信号通路。Wnt/β-catenin信号通路是由Wnt蛋白通过frizzled家族的7次跨膜受体和Lrp5及Lrp6传导信号至β-catenin。大量实验研究发现应力刺激可以激活Wnt/β-catenin信号通路从而影响成骨细胞的分化[23-25]。Robinson等[26]通过对小鼠胫骨加载机械应力和对体外培养成骨细胞加载机械应力两种方式观察其对成骨细胞的作用，发现两种方式都能够促进β-catenin蛋白的表达，因而其认为应力刺激是通过激活Wnt/β-catenin信号通路对成骨细胞起作用。但是，Jansen等[27]对人类的成骨-软骨前体细胞加载拉伸应力后观察其对Wnt/β-catenin信号通路的短期及长期影响，发现15 min的拉伸应力可以促进β-catenin蛋白的表达，而加载15 h和40 h的拉伸应力则使β-catenin蛋白的表达减少，因而其猜想40 h后加载拉伸应力后Wnt/β-catenin通路对成骨细胞的合成代谢具有双重作用。由上述可知，应力刺激可以通过Wnts蛋白的表达对成骨细胞产生影响。从文献记载来看一般可认为其作用机制是Wnt蛋白通过自身介导形成一个蛋白复合体，引起染色体结构发生改变，从而实现对靶基因的调控[28]。目前，虽然对应力刺激通过Wnts蛋白表达对成骨细胞产生影响的机制有了初步认识，但是还有很多现象无法单独使用Wnt/β-catenin信号通路解释，因此相信今后对Wnt/β-catenin信号通路和其他通路的交联作用将会成为研究的方向。
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4 展望
应力刺激对骨组织的重建具有重要作用，而成骨细胞是骨组织中的重要细胞，既是应力感受细胞，又是应力效应细胞，因此研究应力刺激对成骨细胞影响的生物学反应机制研究是一个热点。近几年，应力刺激对成骨细胞影响在信号传导通路方面的研究已有初步研究结果，但是具体机制并不完全明确，还需更深入广泛的研究工作。细胞因子对成骨细胞的增殖分化具有重要的调节意义，但其往往是多种细胞因子作用结果，其包括细胞外基质中的蛋白质与亚细胞中的蛋白质，而这些蛋白质之间必然存在着协同效应。因而，不同细胞因子之间如何协同调控成骨细胞有待进一步研究。目前，应力刺激对细胞因子影响的研究多局限于细胞外基质中的蛋白质变化，今后通过细胞核、线粒体、高尔基体等亚细胞中蛋白质变化及各蛋白质之间如何协同调控成骨细胞的研究将会成为研究趋势。
参考文献
[1] Chung E，Rylander M N.Response of a preosteoblastic cell line to cyclic tensile stress conditioning and growth factors for bone tissue engineering[J].Tissue Eng Part A，2012，18(3)：397-410.
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[3] Galli C，Passeri G，Macaluso G M.Osteocytes and WNT：the mechanical control of bone formation[J].J Dent Res，2010，89(4)：331-343.
[4] Guo Y，Zhang C Q，Zeng Q C，et al.Mechanical strain promotes osteoblast ECM formation and improves its osteoinductive potential[J].Biomed Eng Online，2012，11(2)：80.
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[6] Sharp L A，Lee Y W，Goldstein A S.Effect of low-frequency pulsatile flow on expression of osteoblastic genes by bone marrow stromal cells[J]. Ann Biomed Eng，2009，37(3)：445-453.
[7] Shen Q，Zhu S，Hu J，et al.Recombinant human bone morphogenetic protein-4(BMP-4)-stimulated cell differentiation and bone formation within the expanding calvarial suture in rats[J].J Craniofac Surg，2009，20(5)：1561-1565., 百拇医药(乐立盛 余光书)