抗精神病药药物相关性肝损害的临床分析
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【摘要】 目的 分析102例服用抗精神病药物致肝损害患者临床特点，以提高对抗精神病药物性肝损害的诊治水平。方法 对本院102例抗精神病药物性致肝损害患者的临床资料进行回顾性分析。根据服药时间、服用药物种类、发病时间、临床表现、肝功能、血清标志物及临床肝损害分型，综合评价抗精神病药物与肝损害的相关性。结果 引起肝损害的抗精神药物有：氯丙嗪为19.6%、氯氮平16.7%，奋乃静为12.7%、氟哌啶醇为10.8%、舒必利为9.8%、利培酮为8.8%，奥氮平7.8%，阿立哌唑7.8%，齐拉西酮5.9%等，临床上以急性药物性肝病多见，主要类型为肝细胞型，大多数药物性肝损伤出现于服药后1周～2个月。结论 服用抗精神病药物易致肝损害，应定期检查，及时防治，防止漏诊。
【关键词】 抗精神病药物；肝损害；相关性；临床分析
药物性肝炎是指由于药物及其代谢产物引起的肝脏损害，而服用抗精神病药物均会引起不同程度肝功能异常，对慢性精神患者往往危险性更高，在临床上诊治抗精神病药物所致肝损害较为重要，我们回顾性分析我院102例抗精神病药物性致肝损害患者的临床资料，总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选102例为2005～2011年3月从我院精神科转入我科的肝损害住院患者，男58例占56.9%(58/102)，女44例占43.1%(44/102)，男女发病率之比为1.32∶ 1，年龄最小15岁，最大79岁，平均年龄44岁。
1.2 研究方法 采用回顾性研究方法，利用病案室计算机检索和手工查阅病历，以药物性肝炎、药物性肝损害为检索关键词，共检索出146例，对符合入选条件的102例患者记录服药史(药物种类、给药方式、给药时间，症状出现的时间、有无合并用药等)、临床表现(临床症状、症状出现时间、消失时间及体征)、饮酒史、体征、肝功能试验、病原学检查、血常规、嗜酸细胞计数、甲胎蛋白、B超检查，治疗与转归。
1.3 诊断标准 ①用药后1～4周(或更长时间)出现肝损伤的表现。②初发症状有发热、皮疹、瘙痒、黄疸等。③末梢血中嗜酸性细胞>6%。④有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床征象。⑤排除其他因素引起的肝内淤胆或肝实质细胞损害。⑥偶然再次用药后又发生肝损伤。符合标准①再加上②～⑥项中的任何两项即考虑为药物性肝损伤[1]。
1.4 排除标准 ①排除肝损伤的其他病因。②具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征。③肝损伤符合该药已知的不良反应特征。
2 结果
2.1 服用抗精神病药后出现肝损害的时间 本组患者在用药后发病时间最短5 d，最长3个月，其中1周内5例，占4.9%；1～2周内22例，占21.6%，2周～1个月内28例，占27.5%；1～3个月内37例，占36.3%；发病时间不详10例，占9.8%。77例(75.5%)在2周～2个月发病。
2.2 各类抗精神病药肝损害百分比 本组引起肝损害的抗精神病药物有：氯丙嗪为19.6%(20/102)、氯氮平16.7%(17/102)，奋乃静为12.7%(13/102)、氟哌啶醇为10.8%(11/102)、舒必利为9.8%(10/102)、利培酮为8.8%(9/102)，奥氮平7.8%(8/102)，阿立哌唑7.8%(8/102)，齐拉西酮5.9%(6/102)。
2.3 临床症状 乏力82例，占82.3%；食欲不振56例，占54.9%；恶心44例，占43.1%；皮肤瘙痒20例，占19.6%；发热11例，占10.8%；无症状8例，占7.8%。体征：黄疸66例，占64.7%；皮疹9例，占8.8%。症状可能重叠，同一患者可表现多种症状。
2.4 实验室检查 肝功能损害：ALT升高者96例，占94.1%；AST升高者94例，占92.2%；胆红素异常者90例，占88.2%；碱性磷酸酶(ALP)升高36例占35.3%；γ—谷氨酰转肽酶(GGT)升高42例，占41.2%； 嗜酸性粒细胞大于6%者15例，占14.7%；总胆汁酸(TBA)升高43例，占42.2%；白蛋白(ALB)下降9例占8.8%；血小板减少5例占4.9%；凝血时间异常16例占15.7%，。
2.5 肝损害其他辅助结果分析 本研究中有102例病例行腹部B超检查，18例提示弥漫性肝脏病变，肝大18例，占17.6%；脾大3例，占2.9%，84例无特殊发现，行CT、肝组织学检查者也无特异性，其余检查缺乏特异性。
2.6 肝损害类型 大多数73.5%(75/102)肝损伤表现为肝细胞性(ALT/碱性磷酸酶，R比值≥5)，13.7% (14/102)为胆汁淤积性(R≤2)，12.7% (13/102)为混合型。
2.7 治疗与转归 首先停用或换用其他肝损作用较小的抗精神病药物，适当休息，加强营养，给予高蛋白、高热量饮食。应用保护肝细胞药物及非特异性解毒治疗，一般1～2个月肝功能可恢复。本组102例中治愈者60.78%(62/102例)，好转33.33%(34/102例)，未愈者5.88%(6/102例)，总有效率94.1%。
3 讨论
近年来药物性肝炎在临床上越来越多见。据文献统计，目前有500～1 000种药物可引起药物性肝炎[2]。精神分裂症患者因病程迁延，易于复发，在接受治疗时，药物剂量较大，用药时间较长而需要长期服用抗精神病药物治疗，有些患者甚至需要终身服药，这和抗精神病药物对肝脏的损害率高[3]有关，接受抗精神病药物治疗的患者，服用一周后一过性转氨酶升高的患者占20—30%，也常伴有不同程度肝损害，因此，对抗精神病药物导致的药物性肝损害必须要提高警惕，临床使用时应严格掌握用药禁忌证和适应证，并在服药过程中密切监测肝功能[4]，及时正确处理抗精神病药物所致的肝损害，在临床上较为重要。
服用抗精神病药物治疗的患者，常伴有不同程度的肝损害，肝脏是抗精神病药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢过程中，能生成有毒性的自由基，直接抑制肝细胞Na+，K+—ATP酶的活性，破坏肝细胞的稳定性及解毒酶，从而导致转氨酶的升高，形成肝损害。有研究报告，精神分裂症患者在使用抗精神病药物治疗1个月后有36%以上患者出现肝脏ALT升高，用药2—3月后仍有25%的患者ALT升高。
本研究表明，服用抗精神病药物致肝损害的患者中，氯丙嗪为19.6%最高，氯氮平16.7%次之，奥氮平7.8%，阿立哌唑7.8%，齐拉西酮5.9%相对较轻。乏力、黄疸、转氨酶升高是最常见的临床表现，均有ALT、ALP、TBIL、DBIL、GGT、AST升高，主要为肝细胞损伤型，一般而言，药物性肝损害如及时诊断和及时停药，适当休息，加强营养 ......
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