唑来膦酸联合化疗与单用化疗治疗恶性肿瘤骨转移比较
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【摘要】 目的 观察唑来膦酸联合化疗和单用化疗治疗恶性肿瘤骨转移的疗效与毒性。方法 45例骨转移患者随机分为联合治疗组和单纯化疗组，治疗组(23例)接受唑来膦酸联合化疗，对照组(22例)单用化疗，两组同病种化疗方案相同。结果 治疗组和对照组疼痛总缓解率分别为82.6%和54.5%，体力状况总改善率分别为69.6%和31.8%，骨病灶总控制率分别为55.2%和22.7%%，差异均有统计学意义(P<0.05)，而毒副反应差异无统计学意义(P>0.05)。结论 唑来膦酸联合化疗治疗恶性肿瘤骨转移疗效优于单用化疗，毒副反应无差异，值得临床进一步推广应用。
【关键词】 二膦酸盐类；药物治疗；联合；骨肿瘤；疼痛
骨转移是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一，可导致剧烈骨痛、功能障碍及病理性骨折等，使患者生活质量下降，生存时间缩短。唑来膦酸是一种高效、含氮基的第三代双膦酸盐类药物，能有效控制骨转移并发症的发生。2007年5月至2010年3月我科开展唑来膦酸联合化疗和单用化疗治疗恶性肿瘤骨转移的对比观察，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
45例患者随机分为治疗组和对照组，两组均经病理确诊和ECT或MRI等影像学证实为恶性肿瘤骨转移。转移部位以脊椎多见(腰椎最多，胸椎、颈椎次之)，其次是肩脚骨、肋骨、盆骨及颅骨等。ECOG体力评分为0~2分，预计生存期>3个月，均能评判疼痛分级。治疗组23例，男10例、女13例，年龄32~75岁，中位年龄55岁，疼痛1级2例、2级13例、3级8例；对照组22例，男10例、女12例，年龄30~76岁，中位年龄54岁，疼痛1级2例、2级13例、3级7例。两组肿瘤类型及骨转移情况详见表1。
1.2 治疗方法
治疗组按病种制定的方案给予全身化疗，28 d为1周期，每周期化疗结束后，将唑来膦酸4 mg溶于生理盐水100 ml中静脉滴注15 min以上，连续2次后评价疗效。对照组单用化疗，化疗方案与治疗组同一病种完全相同。治疗组13例和对照组12例因疼痛较重按三阶梯治疗原则使用止痛药物，全组均未行放射治疗。
1.3 评价标准
1.3.1 疼痛缓解 按照主诉疼痛分级标准分为0级~3级，疼痛分级下降2级以上为显效；下降1级为有效；无下降或上升为无效。显效和有效病例占全部病例的百分数为缓解率。
1.3.2 体力状况改善 按照ECOG评分标准分为0分~4分，活动能力提高2分或以上为显效；活动能力提高1分为有效；活动能力未提高或减弱为无效。显效和有效病例占全部病例的百分数为改善率。
1.3.3 骨病灶控制 cR为所有病灶完全消失，至少维持4周；PR为溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨性病灶密度减低，至少持续4周；NC为治疗开始后8周以上骨病灶无变化；PD为病灶增大或出现新病灶。CR和PR病例占全部病例的百分数为控制率。
1.3.4 不良反应 按照WHO不良反应分度标准分为0度~4度。
2 结果
2.1 疼痛缓解
治疗组疼痛总缓解率82.6%明显优于对照组54.5%(P<0.05)。其中注药1次起效占52.2%(12/23)，注药2次起效占30.4%(7/23)；起效时间最快1 d占8.7%(2/23),其次2 d占21.7%(5/23)或3~15 d占69.6(16/23)；13例使用止痛药物的患者，治疗后6例完全停药，5例药物降级或药量、频次减少；随访中10例仍继续应用唑来膦酸，最多累计用量36 mg。两组疼痛缓解情况详见表2。
2.2 体力状况改善
治疗组显效4例，有效12例，总改善率69.6%；对照组显效1例，有效6例，总改善率31.8%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 骨病灶控制
治疗组CR1例，PR11例，总控制率为52.2%；对照组无CR，PR5例，总控制率为22.7%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。其中治疗组有7例乳腺癌骨转移，经唑来膦酸联合化疗治疗4个月，X线平片和全身骨扫描均可见到骨破坏明显修复。
2.4 不良反应
按照WHO不良反应分度标准，两组均出现程度相近的胃肠道反应、骨髓抑制和肝肾功能异常等化疗毒副反应，但未发生严重肝肾功能损害和治疗相关性死亡。其中治疗组应用唑来膦酸后有2例(8.7%)出现低热(37.5~38.6℃),24~48 h后自愈；3例(13.0%)疼痛加剧，发生于用药后24 h以内，第3天逐渐缓解。经统计学处理，两组毒副反应无显著性差异(P>0.05)。
3 讨论
骨转移最常见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌等晚期恶性肿瘤，患者发生骨转移后出现骨骼顽固性疼痛、活动障碍，并易发生病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者的生活质量。目前临床治疗骨转移除了常规的抗肿瘤治疗如：放疗、化疗、放射性核素治疗和止痛药物治疗，双膦酸盐类治疗也是目前治疗骨转移公认的有效方法，其主要通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏来减少并发症的发生。
唑来膦酸是继帕米磷酸钠之后的第三代双磷酸盐类药物，对破骨细胞的成熟分化有直接抑制作用，并能抑制破骨细胞重新聚集到骨表面。临床前研究结果表明，唑来膦酸抑制破骨细胞活性的作用强于以往任何一种双膦酸盐，与帕米磷酸钠相比，其保持骨实质、骨结构以及强度的作用远远强于帕米磷酸钠。2001年唑来膦酸获得美国FDA批准上市，用于恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他实体肿瘤骨转移的相关并发症治疗[1]。国内外临床研究表明，唑来膦酸联合抗肿瘤治疗，可以更好地控制因骨转移导致的骨痛、病理性骨折、高钙血症等各种骨并发症，具有止痛起效快，作用时间长，耐受性良好等优点[2~3]。
本文将45例骨转移患者随机分为联合治疗组和单纯化疗组，治疗组接受唑来膦酸联合化疗，对照组单用化疗。结果治疗组疼痛总缓解率82.6%，对照组54.5%，治疗组止痛效果明显优于对照组，其中治疗组使用止痛药物的患者，大多数停药或药物降级或药量、频次减少。除了缓解骨痛外，治疗组患者活动受限也得到明显改善，治疗组体力状况总改善率69.6%，对照组31.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组骨病灶总控制率55.2%，对照组22.7%%，两组差异亦有统计学意义(P<0.05)，其中治疗组有7例乳腺癌骨转移，经唑来膦酸联合化疗治疗4个月，X线平片和全身骨扫描均可见到骨破坏明显修复 ......
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