抗血栓形成药物的疗效和安全性探讨(1)
【摘要】 2005年美国心脏学会(ACC)、美国心脏学会(AHA)和欧洲心脏学会(ESC)修订的PCI指南，围术期心肌梗死的平均发生率分别为(23±12)%、(23±12)%和(27±12)%[1]。主要预防围术期心肌梗死措施是应用抗血小板和抗凝药物治疗以减少血栓形成。作者在临床药学查房的过程中观察到，行PCI术后的患者，常规应用抗血小板和抗凝药物预防血栓形成，预防方案为：术前使用阿司匹林(拜阿司匹林)300 mg，1次/d，氯吡格雷(波立维)750 mg，1次/d，术后使用阿司匹林300 mg，1次/d，共用一个月，后改为100 mg，1次/d维持，氯吡格雷75 mg，1次/d维持一年，低分子肝素(克塞或速礕凝)0.75~1 mg/(kg•h)，1次/12 h，共3~5 d；在上述治疗的基础上根据患者情况加用盐酸替罗非班(欣维宁)，起始剂量0.2~0~4 ug/(kg•min)，30 min内静脉滴注，继续以0.05~0.1 ug/(kg•min)的速度维持滴注13~26 h。有些患者在上述方案中会出现皮肤黏膜、消化道出血的不良反应。查阅我院07年行PCI术的患者病历共202份进行回顾性分析，并结合文献资料对使用抗血小板和抗凝药物的疗效及安全性进行简要评价。
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【关键词】 抗血栓形成药物；疗效；安全性
1 抗血小板药物
1.1 阿司匹林(Aspirin)又称乙酰水杨酸，它是通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素的合成。阿司匹林口服后吸收迅速，大约30~40 min血浆浓度达到高峰，但肠溶制A2剂需3~4 h血浆浓度方可达到高峰，尽管阿司匹林迅速从血循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的。
阿司匹林的安全性[2]：阿司匹林的不良反应有：过敏；药物的胃肠刺激作用所致的上腹部不适、恶心、纳差；消化道出血；皮肤出血点等。但在目前的推荐剂量下其不良反应发生率较低。研究发现，每5 000例接受阿司匹林治疗者中会出现1例上消化道出血；而阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会预防19例严重血管事件的发生。由于不能耐受，或有不良反应而停药或减少剂量的仅占很小一部分。将阿司匹林的不良反应与带来的效益相比较, 绝对获益远超过出血等主要并发症。
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1.2 氯吡格雷 为新一代抗血小板药物, 是抑制血小板凝集的噻吩吡啶类衍生物，其药理机制是作用于ADP受体抑制血小板聚集。该产品自1997年证实在心血管病二级预防中的作用，才开始在临床上广泛应用，氯吡格雷为抑制ADP受体的抗血小板药ADP为血小板激动剂，它是通过选择性地抑制ADP与其他血小板膜受体的结合,使与之耦联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露,使纤维蛋白原无法与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合,并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,从而不可逆地抑制血小板相互聚集,同时还具有防止血管内膜增厚的作用[3]。部分患者会出现氯吡格雷“抵抗”[4]的现象。
氯吡格雷的安全性评价[5]：氯吡格雷的主要不良反应有：皮疹、腹泻、上消化道不适、上消化道出血、中性粒细胞减少等。CAPRIE 研究中，应用氯吡格雷预计每1000人/年可防止24 次一级缺血事件的发生，而服用阿司匹林则预计每1 000人/年中能防止19 次。这提示应用氯吡格雷可使一级临床缺血事件被预防的幅度上升26%。该研究结果还显示, 服用氯吡格雷可使急性心肌梗死的相对危险度降低19.2%(P=0.008)。近来，Zusman 等依据现有众多的临床治疗资料推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑中风、心肌梗死等急性缺血的发生。
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1.3 盐酸替罗非班[6] 它通过选择性的与血小板膜上GPbⅡ/Ⅲa受体结合占据了其上的结合位点,使GPbⅡ/Ⅲa受体不能与凝血因子结合,从而抑制血小板聚集。盐酸替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，其抑制作用与剂量成正比。对急性冠状动脉综合征患者盐酸替罗非班作用更显著。当盐酸替罗非班与噻氯匹啶(ticlopidine)合用时可使盐酸替罗非班的抗血小板聚集作用进一步加强，而盐酸替罗非班与阿司匹林(aspirin)合用时其抗血板聚集作用无变化。
盐酸替罗非班的安全性评价[7]：出血并发症，由于盐酸替罗非班抑制血小板凝集，因而出血为其主要并发症。在国外多个试验研究中，均未发现严重出血发生率的增加，更重要的是没有颅内出血增多的报道，安慰剂组和盐酸替罗非班组的累积发生率均为0.1%。因此，在应用盐酸替罗非班过程中出血并发症的发生率低，应用的安全性高。血小板减少症，在应用盐酸替罗非班后，少数患者会发生血小板减少症(血小板计数< 100×109 /L)，其发生率及严重程度可能与药物应用剂量及疗程长短有关。因此，在给予盐酸替罗非班之后最初2~4 h之内需要进行血小板计数检测，并在整个治疗过程中随访。
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2 抗凝药物
2.1 低分子肝素(LMWH)[8] 由普通肝素(UFH) 酶解或化学降解的方法而得其相对分子质量为2000~10000，平均为5000左右的混合物。低分子肝素是经典的凝血酶抑制剂。低分子肝素的平均分子量是普通肝素的1/3，具有抗Xa活性，抗凝效果稳定，生物利用度高，半减期长，不需静脉注射，血小板减少和肝素导致的出血并发症低的优点，因此人们对低分子量肝素在急性冠脉综合征和冠脉介入术后患者中进行了许多有益的研究，结果表明低分子量肝素在降低病死率的同时并不增加出血的危险性。
2.2 低分子肝素的安全性评价[9、10] 现在越来越多的循证医学证据表明低分子肝素的抗凝疗效相当于或优于普通肝素。低分子肝素与肝素有着相同的副作用，出血仍是最值得重视的问题。目前临床上对低分子肝素的疗效及副作用仅靠临床经验判断。近年来有越来越多的有关低分子肝素安全性的研究，大多数研究是低分子肝素与普通肝素对照分析，结果均显示低分子肝素相对肝素是更加安全的抗凝药物。
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3 阿司匹林与氯吡格雷联合用药
循证医学结果支持和《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2005)》建议：仅在急性冠脉综合征的UA、NSTEMI、STEMI 以及择期进行经皮冠脉介入治疗时进行联合用药(阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和华法林联用)，除上述联用适应证外，临床对联用抗血小板药应慎重。目前临床上大多采用联合应用阿司匹林和氯吡格雷，术后再联合应用1个月，然后长期应用阿司匹林的方法。CURE试验结果发现，氯吡格雷组加阿司匹林组联合心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)的发生率明显低于单用阿司匹林组[11]。PCICURE为其亚研究，通过随机、双盲的方法研究PCI术后长期联合使用氯吡格雷阿司匹林的疗效及安全性。结果显示氯吡格雷组心血管死亡、心肌梗死事件发生率下降31%，提示PCI术前短期、术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林是有益的[12]。
4 回顾性调查结果
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对本院07年PCI术后患者在均使用阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基础上，对替罗非班在PCI术后应用的疗效和药物安全性进行调查。202份病历均为急诊或择期PCI术的冠心病患者。其中常规组(阿司匹林，低分子肝素，氯吡格雷)患者有153人，在常规用药基础上使用替罗非班的患者有49人，观察两组临床事件的发生。结果显示：替罗非班组和常规组没有复合终点事件的发生，提示，替罗非班可降低PCI术后患者心血管事件的发生率,其疗效与常规组相似。ST段下移：与术前相比，术后两组患者心电图ST段下移的程度均明显减少(P<0.01)。与术前比，替罗非班组ST段下移减少(0.028±0.011)mv，常规组减少(0.019±0.013)mv，两组间比较无统计学差异(P>0.05)，心电图指标改善程度从数值上看，替罗非班组改善明显；心肌酶谱：与术前相比，术后两组患者心肌酶谱CK、CK-MB明显减少(P<0.05)，与术前比，替罗非班组心肌酶谱CK、CK-MB分别减少(189±49)U/L、(16±11)U/L，常规组心肌酶谱CK、CK-MB分别减少(170±52)U/L、(10±8)U/L，两组间比较无统计学差异(P>0.05)，替罗非班组心肌酶指标的下降程度较常规组明显；提示,在阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基础上合用替罗非班,对预防PCI术后冠脉再凝血的疗效较好。试验中主要不良事件[13]为各类出血反应,这是由药物的药理机制决定的。替罗非班组出血的不良反应发生率(30.6%)高于常规组(24.2%),虽无统计学差异,但提示替罗非班与肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用,出血的危险性可能增加。此结果与文献[14]基本一致。PCI术前后两组的血小板计数没有发生明显变化，说明药物防止PCI术后患者的血小板的凝集。阿司匹林、氯吡格雷、肝素基础上合用替罗非班预防PCI术后冠脉再凝血疗效确切,能明显减少心血管并发症等不良事件和心肌梗死发生率及死亡率,并可改善患者缺血性心电图及心肌酶谱的表现；替罗非班的不良反应轻微,患者一般可耐受。因此替罗非班预防患者PCI术后的冠脉再凝血安全有效。, http://www.100md.com(张勤仓 张隆 朱卫江)
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【关键词】 抗血栓形成药物；疗效；安全性
1 抗血小板药物
1.1 阿司匹林(Aspirin)又称乙酰水杨酸，它是通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素的合成。阿司匹林口服后吸收迅速，大约30~40 min血浆浓度达到高峰，但肠溶制A2剂需3~4 h血浆浓度方可达到高峰，尽管阿司匹林迅速从血循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的。
阿司匹林的安全性[2]：阿司匹林的不良反应有：过敏；药物的胃肠刺激作用所致的上腹部不适、恶心、纳差；消化道出血；皮肤出血点等。但在目前的推荐剂量下其不良反应发生率较低。研究发现，每5 000例接受阿司匹林治疗者中会出现1例上消化道出血；而阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会预防19例严重血管事件的发生。由于不能耐受，或有不良反应而停药或减少剂量的仅占很小一部分。将阿司匹林的不良反应与带来的效益相比较, 绝对获益远超过出血等主要并发症。
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1.2 氯吡格雷 为新一代抗血小板药物, 是抑制血小板凝集的噻吩吡啶类衍生物，其药理机制是作用于ADP受体抑制血小板聚集。该产品自1997年证实在心血管病二级预防中的作用，才开始在临床上广泛应用，氯吡格雷为抑制ADP受体的抗血小板药ADP为血小板激动剂，它是通过选择性地抑制ADP与其他血小板膜受体的结合,使与之耦联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露,使纤维蛋白原无法与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合,并通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,从而不可逆地抑制血小板相互聚集,同时还具有防止血管内膜增厚的作用[3]。部分患者会出现氯吡格雷“抵抗”[4]的现象。
氯吡格雷的安全性评价[5]：氯吡格雷的主要不良反应有：皮疹、腹泻、上消化道不适、上消化道出血、中性粒细胞减少等。CAPRIE 研究中，应用氯吡格雷预计每1000人/年可防止24 次一级缺血事件的发生，而服用阿司匹林则预计每1 000人/年中能防止19 次。这提示应用氯吡格雷可使一级临床缺血事件被预防的幅度上升26%。该研究结果还显示, 服用氯吡格雷可使急性心肌梗死的相对危险度降低19.2%(P=0.008)。近来，Zusman 等依据现有众多的临床治疗资料推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑中风、心肌梗死等急性缺血的发生。
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1.3 盐酸替罗非班[6] 它通过选择性的与血小板膜上GPbⅡ/Ⅲa受体结合占据了其上的结合位点,使GPbⅡ/Ⅲa受体不能与凝血因子结合,从而抑制血小板聚集。盐酸替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，其抑制作用与剂量成正比。对急性冠状动脉综合征患者盐酸替罗非班作用更显著。当盐酸替罗非班与噻氯匹啶(ticlopidine)合用时可使盐酸替罗非班的抗血小板聚集作用进一步加强，而盐酸替罗非班与阿司匹林(aspirin)合用时其抗血板聚集作用无变化。
盐酸替罗非班的安全性评价[7]：出血并发症，由于盐酸替罗非班抑制血小板凝集，因而出血为其主要并发症。在国外多个试验研究中，均未发现严重出血发生率的增加，更重要的是没有颅内出血增多的报道，安慰剂组和盐酸替罗非班组的累积发生率均为0.1%。因此，在应用盐酸替罗非班过程中出血并发症的发生率低，应用的安全性高。血小板减少症，在应用盐酸替罗非班后，少数患者会发生血小板减少症(血小板计数< 100×109 /L)，其发生率及严重程度可能与药物应用剂量及疗程长短有关。因此，在给予盐酸替罗非班之后最初2~4 h之内需要进行血小板计数检测，并在整个治疗过程中随访。
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2 抗凝药物
2.1 低分子肝素(LMWH)[8] 由普通肝素(UFH) 酶解或化学降解的方法而得其相对分子质量为2000~10000，平均为5000左右的混合物。低分子肝素是经典的凝血酶抑制剂。低分子肝素的平均分子量是普通肝素的1/3，具有抗Xa活性，抗凝效果稳定，生物利用度高，半减期长，不需静脉注射，血小板减少和肝素导致的出血并发症低的优点，因此人们对低分子量肝素在急性冠脉综合征和冠脉介入术后患者中进行了许多有益的研究，结果表明低分子量肝素在降低病死率的同时并不增加出血的危险性。
2.2 低分子肝素的安全性评价[9、10] 现在越来越多的循证医学证据表明低分子肝素的抗凝疗效相当于或优于普通肝素。低分子肝素与肝素有着相同的副作用，出血仍是最值得重视的问题。目前临床上对低分子肝素的疗效及副作用仅靠临床经验判断。近年来有越来越多的有关低分子肝素安全性的研究，大多数研究是低分子肝素与普通肝素对照分析，结果均显示低分子肝素相对肝素是更加安全的抗凝药物。
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3 阿司匹林与氯吡格雷联合用药
循证医学结果支持和《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2005)》建议：仅在急性冠脉综合征的UA、NSTEMI、STEMI 以及择期进行经皮冠脉介入治疗时进行联合用药(阿司匹林和氯吡格雷或阿司匹林和华法林联用)，除上述联用适应证外，临床对联用抗血小板药应慎重。目前临床上大多采用联合应用阿司匹林和氯吡格雷，术后再联合应用1个月，然后长期应用阿司匹林的方法。CURE试验结果发现，氯吡格雷组加阿司匹林组联合心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中)的发生率明显低于单用阿司匹林组[11]。PCICURE为其亚研究，通过随机、双盲的方法研究PCI术后长期联合使用氯吡格雷阿司匹林的疗效及安全性。结果显示氯吡格雷组心血管死亡、心肌梗死事件发生率下降31%，提示PCI术前短期、术后长期联合应用氯吡格雷和阿司匹林是有益的[12]。
4 回顾性调查结果
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对本院07年PCI术后患者在均使用阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基础上，对替罗非班在PCI术后应用的疗效和药物安全性进行调查。202份病历均为急诊或择期PCI术的冠心病患者。其中常规组(阿司匹林，低分子肝素，氯吡格雷)患者有153人，在常规用药基础上使用替罗非班的患者有49人，观察两组临床事件的发生。结果显示：替罗非班组和常规组没有复合终点事件的发生，提示，替罗非班可降低PCI术后患者心血管事件的发生率,其疗效与常规组相似。ST段下移：与术前相比，术后两组患者心电图ST段下移的程度均明显减少(P<0.01)。与术前比，替罗非班组ST段下移减少(0.028±0.011)mv，常规组减少(0.019±0.013)mv，两组间比较无统计学差异(P>0.05)，心电图指标改善程度从数值上看，替罗非班组改善明显；心肌酶谱：与术前相比，术后两组患者心肌酶谱CK、CK-MB明显减少(P<0.05)，与术前比，替罗非班组心肌酶谱CK、CK-MB分别减少(189±49)U/L、(16±11)U/L，常规组心肌酶谱CK、CK-MB分别减少(170±52)U/L、(10±8)U/L，两组间比较无统计学差异(P>0.05)，替罗非班组心肌酶指标的下降程度较常规组明显；提示,在阿司匹林、氯吡格雷、肝素的基础上合用替罗非班,对预防PCI术后冠脉再凝血的疗效较好。试验中主要不良事件[13]为各类出血反应,这是由药物的药理机制决定的。替罗非班组出血的不良反应发生率(30.6%)高于常规组(24.2%),虽无统计学差异,但提示替罗非班与肝素、阿司匹林、氯吡格雷合用,出血的危险性可能增加。此结果与文献[14]基本一致。PCI术前后两组的血小板计数没有发生明显变化，说明药物防止PCI术后患者的血小板的凝集。阿司匹林、氯吡格雷、肝素基础上合用替罗非班预防PCI术后冠脉再凝血疗效确切,能明显减少心血管并发症等不良事件和心肌梗死发生率及死亡率,并可改善患者缺血性心电图及心肌酶谱的表现；替罗非班的不良反应轻微,患者一般可耐受。因此替罗非班预防患者PCI术后的冠脉再凝血安全有效。, http://www.100md.com(张勤仓 张隆 朱卫江)