拉莫三嗪\卡马西平及丙戊酸对癫痫患儿的骨质影响
 |
| 第1页 |
参见附件(2355KB，2页)。
癫痫是小儿神经系统常见疾病之一,发生率约为7‰[1]。抗癫痫药是治疗小儿癫痫重要而有效的手段，长期使用抗癫痫药导致不同系统的不良反应已引起临床的重视。1968年Kruse首先报告了服用抗癫痫药可造成骨病，这些损害表现为亚临床的骨代谢障碍、骨生化指标异常、易骨折、身材矮小等[2]。近年来，随着多种抗癫痫药物的广泛应用，许多学者相继以不同实验方法研究此类药物对骨骼造成的影响及产生机制。作者研究了单独服用拉莫三嗪和单独服用丙戊酸钠、卡马西平的癫痫患儿血清碱性磷酸酶、血钙、血磷变化,并探讨抗癫痫药对癫痫患儿骨代谢的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 病例组 60例,均为2009年1月至2010年1月本地区癫痫患儿。癫痫诊断标准符合国际抗癫痫联盟在癫痫分类中原发性癫痫的诊断标准。排除：其他神经精神疾病患儿，生活地区相差较大者,其他影响骨代谢的疾病(骨发育不全、成骨不全、佝偻病、甲状腺疾病、甲状旁功能异常、巨人症、严重肝肾疾患等)；服用其他影响骨代谢的药物(如肾上腺皮质激素类、性激类)。按所服用药物分组,其中单用拉莫三嗪(LTG组20例(男13例，女7例)：年龄6~18(10.1±2.4)岁；身高(137.0±10.3) cm；体重(31.8±6.5)kg。LTG起始剂量0.5~1 mg/(kg•d)；每1周增加0.5~1 mg/kg；维持量3~5 mg/(kg•d)；单服丙戊酸钠(VPA)组20例(男12例，女8例)：年龄7~15(10.8±2.6)岁，身高(134.4±14.2)cm，体重(31.6±10.2)kg；VPA起始剂量10 mg/(kg•d)，维量20~30 mg/(kg•d)；单服用卡马西平(CBZ)组20例(男9，女11例)：年龄5~16(9.4±3.2)岁：身高(135.6±12.0)cm；体重(30.5±9.8)kg；CBZ起始剂量10 mg/(kg•d)，维量20~30 mg/(kg•d)。均在服用抗癫痫药6个月至1年半时测定血钙、磷、碱性磷酸酶及腰椎和桡骨-尺骨近端骨密度。
1.1.2 对照组 本院同时期年龄和性别与实验组匹配、除原发性癫痫外无其他疾病且发作不频繁,家长有顾虑未治疗的患儿30例(男19例,女11例),年龄5~14(9.5±3.0)岁：身高(131.0±15.6) cm；体重(28.6±12.0)kg。三组儿童的年龄、体重、身高差异均无统计学意义。
1.2 方法
血生化测定：发作间歇期患者晨8时许采取空腹静脉血样,血钙测定采用离子选择电极法；血磷测定采用磷钼酸直接比色法；血碱性磷酸酶(ALP)测定采用速率法，均由美国Beckman公司全自动生化分析仪测定。
1.3 统计学分析
采用SPSS 11.0软件,数据以(x±s)表示,两组间比较用单因素方差分析。
2 结果
3 讨论
传统的抗癫痫药主要以苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平4种药物为代表。自这些药物在临床广泛应用以来，其确切的疗效已被临床证实，但有人发现，患者服用苯巴比妥后可致骨密度降低，实验室的研究证实，其原因为服用苯巴比妥后体内维生素D分解代谢加速所致。随后的研究发现，苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等作为肝细胞色素P450酶的诱导剂，刺激肝脏细胞色素酶P450上调，抑制线粒体维生素D3-25羟化酶活性，使25-羟维生素D(25-0HD)含量降低，小肠钙吸收减少，血钙降低,继发代偿性的血清甲状旁腺激素水平增高，过多的血清甲状旁腺激素可使骨转移加快,骨质矿化缺陷，从而导致骨密度改变[3，4]。丙戊酸钠为肝酶抑制剂，其不直接影响钙、磷的吸收，但其可能通过影响肾小管功能，加速尿钙、磷的排泄。早期曾有报道，长期使用丙戊酸钠患者骨代谢各项指标均未发现明显异常[3，4]。Sato[5]等对一组长期单用丙戊酸钠治疗的患者进行研究，发现患者的血清钙浓度增高、1，25-(OH)2D3浓度降低、骨形成及骨吸收指标均增高。血钙增高可能由骨吸收增加引起，进而导致骨密度下降。
与传统抗癫痫药相比，关于新药对骨代谢影响的研究要少得多。24世纪90年代以来，出现了一批新型的抗癫痫药，如加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪、氨己烯酸等，不仅在临床疗效上优于传统的抗癫痫药物，而且副作用相对较轻。Stephen等[6]于90年代末期对长期使用加巴喷丁、氨己烯酸、拉莫三嗪及托吡酯等抗癫痫药的患者腰椎棘骨取样观察,发现骨密度明显降低。Farhat等[7]提出加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯等非肝酶诱导剂同样会降低血中1，25-(OH)2D3水平。罗聪等[8]发现托吡酯对大鼠胚胎骨骼发育有影响，低剂量时对大鼠胚胎发育影响较小,而高剂量及与丙戊酸钠联合用药时影响较大。而张双等[9]对单用托吡酯治疗6~12个月的癫痫患儿测定骨密度,未发现对骨代谢有影响。本研究结果显示服用LTG、CBZ和VPA的癫痫患儿骨密度明显低于对照组,与国外大部分学者认为的服用抗癫痫药物会引起不同程度的骨密度下降的观点一致。
长期服用卡马西平、丙戊酸两种药物，可使药物浓度在血液中持续存在，同时也使血中降钙素的水平持续升高。而血中降钙素又具有抑制骨吸收作用的一过性,随时间延长，其抑制作用减弱，骨吸收作用便会重新出现,并且有所增强，也即“逃逸现象”[10]。因此降钙素的增高并不能完全抑制卡马西平、丙戊酸两种药物分别引起的骨吸收,所以,长期使用卡马西平、丙戊酸，降钙素的作用会变得十分微弱。久之,骨密度越来越低,最后出现骨质疏松和骨折,给患者雪上加霜。以往少有神经科医生在使用抗癫痫药时关注过此类问题,直至出现较严重的骨损害。目前,已有越来越多的学者提出长期使用AEDs治疗是造成癫痫患儿骨密度减低的一个独立危险因子。所以在给癫痫患儿长期服用卡马西平、丙戊酸时,尤其是卡马西平,应定期检测骨代谢相关激素,尽早发现骨代谢异常,并给与及时的预防和治疗。对于癫痫患儿在服用抗癫痫药的同时，要采用补充维生素D及钙治疗。值得注意的是，由于钙剂可抑制抗癫痫药物的吸收，因此在两种药物同时服用时应注意错开时间。除了药物治疗外，增加户外活动，增加负重性锻炼也是防止和延缓抗癫痫药引起的骨损害的有效方法。
参 考 文 献
[1] 胡亚美.诸福棠实用儿科学.第7版.北京：人民卫生出版社,2005:1850-1863.
[2] Sheth RD, Wesolowski CA, Jacob JC, et al. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. J Pediatr,1995;127(2)：256-262.
[3] Valimaki MJ, Tiihonen M, La it in en K, et al. Bone mineral density measured by dualenergy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on antiepileptic drugs ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2355KB，2页)。