错配修复基因及其与妇科肿瘤的关系(2)
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现已阐明，人类错配修复基因编码的错配修复蛋白可相互作用形成一种多聚复合物，参与细胞错配修复反应。首先hMSH2蛋白与G-T结合蛋白(GTBP)结合，形成异二聚体，称为hMutS-α。hMutS-α能识别新合成的DNA核苷酸链上的G-T等类型的碱基错配，并与错配位点结合，hMLH1和hPMS2蛋白结合形成一种称为hMutL-α的二聚体与结合到DNA链上的hMutS-α形成一种暂时性的复合物，从而启动MMR，与有关的酶相互配合，切除含有错配碱基的一段DNA链，然后重新合成一段DNA链以代替被切除的DNA链，这样就修复了含错配碱基的核苷酸链。hPMS1在MMR过程中的作用还不清楚[18]。MMR反应既可修复DNA复制过程中出现的碱基错配，又可以消除由于含简单重复序列的同源序列之间的遗传重组出现的不配对碱基序列，这样，可有效的防止DNA复制差错(replicationerror,RER)的产生。人体细胞中反应过程依赖于这几种人类错配修复基因产物的参与，因此，其中任何一种基因发生突变导致其功能丧失都将造成功能的异常、缺陷或丧失。
3错配修复基因突变与肿瘤发生
目前认为，错配修复基因的作用方式类似于肿瘤抑制基因。某种错配修复基因功能丧失需要两次突变事件。第一次突变发生在生殖细胞中错配修复基因的一个等位基因上，该个体的正常体细胞错配修复基因处于杂和状态，其中一个等位基因保持野生型状态，另一个等位基因为突变型，即杂和性缺失(lossofheterozygosity,LOH)。一个完整的hMSH2等位基因即可完成hMSH2的正常功能而维持细胞的正常发育[19]。错配修复基因的第二次突变发生在特定的体细胞中，结果使错配修复基因突变纯和，多为缺失突变或移码突变形成新的终止密码，产生一截短蛋白，而丧失功能[2]。如前所述，任何一种错配修复基因的失活最终将导致机体MMR系统的缺陷。MMR缺陷一方面使DNA复制过程中微卫星DNA简单重复序列发生长度的变异，即RER阳性，表现为肿瘤细胞中的微卫星不稳定性(microsatelliteinstability，MSI)另一方面，会使发生在某些原癌基因和抑癌基因(如hgprt、aprt、hprt等)中的突变得到快速积累[20] ......
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