内质网应激蛋白ATF4调控STAT3信号通路促进黑色素瘤细胞生长及转移的研究(3)
ATF4是一種重要的转录激活因子，UPR信号通路激活后，大量表达的ATF4蛋白促进了多种基因的表达，从而缓解了内质网应激，重建内质网稳态[2，4]。而越来越多的研究发现，除调控内质网应激相关基因的表达外，ATF4还参与了调控了多种病理生理过程相关的基因表达。研究发现ATF4可以促进黑色素瘤细胞内IL-6 启动子的转录活性，增加IL-6的表达和分泌，暗示ATF4可能是参与调控了IL-6的表达，详细阐释黑色素瘤细胞中ATF4参与IL-6表达调控的分子机制仍需要更多的研究结果。
有意思的是，用IL6受体抑制剂Sarilumab可以抑制ATF4高表达造成的细胞IL-6-STAT3信号通路的激活，这一结果提示黑色素瘤细胞表达的IL-6进一步通过自分泌或旁分泌作用激活了细胞内STAT3信号通路。以往的研究发现STAT3信号通路在多种肿瘤，特别是恶性肿瘤中，都处于高度激活状态，而且在肿瘤细胞增殖和侵袭过程中都起到重要的作用[20-23]，在50%～90%的恶性黑色素瘤患者中，也发现了STAT3蛋白处于高度磷酸化状态[22]，但是其具体原因和功能并不是十分清楚。本次研究结果显示，黑色素瘤细胞内高水平的ATF4可能通过增加细胞IL-6的表达，从而提高细胞内STAT3信号通路的激活，而另一方面，增加的磷酸化STAT3可以促进黑色素瘤细胞的增殖和迁移能力，这可能是ATF4调控黑色素瘤细胞增殖和转移的(部分)分子机制。在接下来的研究中，仍需做更多的研究工作，更好地阐释ATF4促进黑色素瘤细胞增殖和转移的具体分子机制。
, 百拇医药
综上所述，黑色素瘤细胞内高表达的ATF4蛋白，具有促进黑色素瘤增殖和转移的作用，而其通过调控细胞IL-6的表达和分泌，激活细胞内STAT3信号通路的激活，从而参与调控了黑色素瘤的发生发展过程。本次研究结果对黑色素瘤的临床治疗和药物研发提供了很有价值的参考。
[参考文献]
[1]Sykes EK，S Mactier，RI Christopherson.Melanoma and the Unfolded Protein Response[J].Cancers(Basel)，2016，8(3)：30.
[2]Schroder M，Kaufman RJ.The mammalian unfolded protein response[J].Annu Rev Biochem，2005，74：739-789.
[3]Todd DJ，AH Lee，LH Glimcher.The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity[J].Nat Rev Immunol，2008，8(9)：663-674.
, 百拇医药
[4]Walter P，Ron D.The unfolded protein response： from stress pathway to homeostatic regulation[J].Science，2011，334(6059)：1081-1086.
[5]Kim H，Bhattacharya A，Qi L.Endoplasmic reticulum quality control in cancer： Friend or foe[J].Semin Cancer Biol，2015，33：25-33.
[6]Wu Y，Shan B，Dai J，et al.Dual Role for Inositol-requiring Enzyme 1alpha in Promoting the Development of Hepatocellular Carcinoma during Diet-induced Obesity in mice[J].Hepatology，2018.
, 百拇医药
[7]Ye J，Kumanova M，Hart LS，et al.The GCN2-ATF4 pathway is critical for tumour cell survival and proliferation in response to nutrient deprivation[J].EMBO J，2010，29(12)：2082-2096.
[8]Bi M，Naczki C，Koritzinsky M，et al.ER stress-regulated translation increases tolerance to extreme hypoxia and promotes tumor growth[J].EMBO J，2005，24(19)：3470-3481.
[9]Bobrovnikova-Marjon E，Grigoriadou C，Pytel D，et al.PERK promotes cancer cell proliferation and tumor growth by limiting oxidative DNA damage[J].Oncogene，2010，29(27)：3881-3895.
[10]Igarashi T，Izumi H，Uchiumi T，et al.Clock and ATF4 transcription system regulates drug resistance in human cancer cell lines[J].Oncogene，2007，26(33)：4749-4760.
[11]Tanabe M，Izumi H，Ise T，et al.Activating transcription factor 4 increases the cisplatin resistance of human cancer cell lines[J].Cancer Res，2003，63(24)：8592-8595., 百拇医药(张学军 亓发芝)
有意思的是，用IL6受体抑制剂Sarilumab可以抑制ATF4高表达造成的细胞IL-6-STAT3信号通路的激活，这一结果提示黑色素瘤细胞表达的IL-6进一步通过自分泌或旁分泌作用激活了细胞内STAT3信号通路。以往的研究发现STAT3信号通路在多种肿瘤，特别是恶性肿瘤中，都处于高度激活状态，而且在肿瘤细胞增殖和侵袭过程中都起到重要的作用[20-23]，在50%～90%的恶性黑色素瘤患者中，也发现了STAT3蛋白处于高度磷酸化状态[22]，但是其具体原因和功能并不是十分清楚。本次研究结果显示，黑色素瘤细胞内高水平的ATF4可能通过增加细胞IL-6的表达，从而提高细胞内STAT3信号通路的激活，而另一方面，增加的磷酸化STAT3可以促进黑色素瘤细胞的增殖和迁移能力，这可能是ATF4调控黑色素瘤细胞增殖和转移的(部分)分子机制。在接下来的研究中，仍需做更多的研究工作，更好地阐释ATF4促进黑色素瘤细胞增殖和转移的具体分子机制。
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综上所述，黑色素瘤细胞内高表达的ATF4蛋白，具有促进黑色素瘤增殖和转移的作用，而其通过调控细胞IL-6的表达和分泌，激活细胞内STAT3信号通路的激活，从而参与调控了黑色素瘤的发生发展过程。本次研究结果对黑色素瘤的临床治疗和药物研发提供了很有价值的参考。
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