黄芩苷乙基纤维素微球鼻腔给药系统的制备研究(1)
[摘要] 该研究采用乳剂-溶剂挥发法制备了黄芩苷乙基纤维素鼻用微球。所得微球圆整度好，载药量及包封率分别为(33.31±0.045)%，(63.34±0.11)%，微球平均粒径37.08 μm。XRD结果表明黄芩苷在微球中以结晶状态存在但结晶度较原料药有所降低。DSC结果证实药物被包裹于载体内部，而不同于简单的物理混合物。粉末流动性测试显示微球特别流动能为3.57 mJ·g-1;在正应力为15 kPa时，空气以2 mm·s-1的速度通过微球粉末时气压降值为0.222 kPa。体外释放试验研究结果显示黄芩苷原料药7 h累积释放接近90%，而黄芩苷微球只达75%，表明微球具有一定的缓释作用。对前7 h释放曲线进行模型拟合，结果显示黄芩苷原料药释放符合一级模型(R2=0.990 4)，微球释放符合Riger-Peppas模型(R2=0.961 2)。离体兔鼻黏膜渗透实验显示微球在7 h时单位面积累计释放量是黄芩苷原料药的1.56倍，为下一步体内药动学研究提供了依据。
, http://www.100md.com
[关键词] 黄芩苷;乙基纤维素微球;乳剂-溶剂挥发法;鼻腔给药
[收稿日期] 2014-10-20
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81274096，30873449);江苏省科技厅自然科学基金项目(BK 2012855，BK20141465);江苏省科技厅产学研联合创新资金——前瞻性研究项目(BY 2012036);江苏省高校优势学科建设工程项目;江苏省中药资源产业化过程协同创新中心项目(ZDXM)
[通信作者] 郭立玮，研究员，博士生导师，研究方向为中药新剂型与新技术，E-mail：guoliwei815@126.com
[作者简介] 钱余义，硕士研究生，E-mail：qianyuyione@126.com
药物经鼻黏膜吸收时，由于鼻黏膜表面覆盖着众多纤毛[1]，其清除功能使得药物在鼻腔内的滞留时间仅有15～30 min，使药物吸收不完全[2]。因此如何延长微球鼻腔滞留时间及提高释药速度是药物经鼻吸收的前提保证。有研究证实[3]疏水性乙基纤维素可延长药物鼻腔滞留时间，并推测其原因是乙基纤维素结合了细胞内Ca2+，减弱了纤毛摆动。黄芩苷具有清除自由基及抗氧化等作用，可用于缺血性脑血管疾病的治疗[4]。目前有关黄芩苷经鼻脑靶向的研究已有报道[4-7]，但多集中于制备磷脂复合物及原位凝胶，本研究以乙基纤维素为骨架材料，制备了黄芩苷乙基纤维素微球。
, 百拇医药
1 材料
2695型高效液相色谱仪(2998型紫外检测器，美国Waters公司);BL4100型电子天平(德国赛多利斯公司);SM-1000D超声细胞粉碎仪(南京舜玛仪器设备仪器有限公司);IKA T18高速分散机(德国ULTRA-TURRAX公司);DF-1型集热式磁力搅拌器(江苏金城国胜实验仪器厂);I-6型冷冻干燥机(德国Ehrisa公司);S-4800型冷场发射扫描电镜(日本JEOL公司);Bruker Axs D8 Advance X射线粉末衍射仪(瑞士ARL公司);LS13320激光衍射粒度分析仪(美国贝克曼库尔特公司);FT4多功能粉末流动性测试仪(英国FREEMAN TECHNOLOGY公司);NETZSCH STA 449F3型热分析仪(德国NETZSCH公司);Allegra 64R高速冷冻离心机(美国贝克曼库尔特公司);SHA-CA水浴恒温振荡器(金坛市盛蓝仪器制造有限公司);TP-6智能透皮扩散仪(天津鑫洲科技有限公司)。
, 百拇医药 黄芩苷原料药(纯度98%，南京泽朗公司);黄芩苷对照品(纯度93.3%，批号110715-201318，中国食品药品检定研究院);乙基纤维素(上海阿拉丁试剂有限公司);二氯甲烷(南京试剂公司);聚乙烯醇1788型(上海阿拉丁试剂有限公司);透析袋(MWCO：20 000，上海源叶生物科技有限公司);甲醇为色谱纯，实验用水为哇哈哈纯净水，其他试剂均为分析纯
健康家兔(2.5～3 kg)，雄性，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，动物许可证号SCXK(沪)2007-0005。
2 方法
2.1 黄芩苷乙基纤维素微球的制备[8] 精密称取800 mg黄芩苷(baicalin，BC)分散于10 mL CH2Cl2中，650 W细胞粉碎仪粉碎1.5 min，另精密称取800 mg乙基纤维素(ethylcellulose，EC)溶于10 mL CH2Cl2中，将BC CH2Cl2混悬液加入到EC CH2Cl2溶液中，搅拌混合均匀，作分散相。精密称取聚乙烯醇1788型(polyvinyl alcohol，PVA)500 mg溶于100 mL蒸馏水中，作连续相。在750 r·min-1搅拌下将分散相逐滴加入连续相，形成初乳。初乳用高速分散机11 000 r·min-1高速剪切乳化15 s后在室温下搅拌3 h，30 ℃继续搅拌1 h挥尽溶剂CH2Cl2。所得混悬液置离心管中2 000 r·min-1离心10 min倾去上清液，沉淀用pH 6.86磷酸缓冲液30 mL洗涤1次，蒸馏水继续洗涤2次，冻干，过200目筛即得。, 百拇医药(钱余义 张刘红 郭立玮 朱华旭 付廷明)
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[关键词] 黄芩苷;乙基纤维素微球;乳剂-溶剂挥发法;鼻腔给药
[收稿日期] 2014-10-20
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81274096，30873449);江苏省科技厅自然科学基金项目(BK 2012855，BK20141465);江苏省科技厅产学研联合创新资金——前瞻性研究项目(BY 2012036);江苏省高校优势学科建设工程项目;江苏省中药资源产业化过程协同创新中心项目(ZDXM)
[通信作者] 郭立玮，研究员，博士生导师，研究方向为中药新剂型与新技术，E-mail：guoliwei815@126.com
[作者简介] 钱余义，硕士研究生，E-mail：qianyuyione@126.com
药物经鼻黏膜吸收时，由于鼻黏膜表面覆盖着众多纤毛[1]，其清除功能使得药物在鼻腔内的滞留时间仅有15～30 min，使药物吸收不完全[2]。因此如何延长微球鼻腔滞留时间及提高释药速度是药物经鼻吸收的前提保证。有研究证实[3]疏水性乙基纤维素可延长药物鼻腔滞留时间，并推测其原因是乙基纤维素结合了细胞内Ca2+，减弱了纤毛摆动。黄芩苷具有清除自由基及抗氧化等作用，可用于缺血性脑血管疾病的治疗[4]。目前有关黄芩苷经鼻脑靶向的研究已有报道[4-7]，但多集中于制备磷脂复合物及原位凝胶，本研究以乙基纤维素为骨架材料，制备了黄芩苷乙基纤维素微球。
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1 材料
2695型高效液相色谱仪(2998型紫外检测器，美国Waters公司);BL4100型电子天平(德国赛多利斯公司);SM-1000D超声细胞粉碎仪(南京舜玛仪器设备仪器有限公司);IKA T18高速分散机(德国ULTRA-TURRAX公司);DF-1型集热式磁力搅拌器(江苏金城国胜实验仪器厂);I-6型冷冻干燥机(德国Ehrisa公司);S-4800型冷场发射扫描电镜(日本JEOL公司);Bruker Axs D8 Advance X射线粉末衍射仪(瑞士ARL公司);LS13320激光衍射粒度分析仪(美国贝克曼库尔特公司);FT4多功能粉末流动性测试仪(英国FREEMAN TECHNOLOGY公司);NETZSCH STA 449F3型热分析仪(德国NETZSCH公司);Allegra 64R高速冷冻离心机(美国贝克曼库尔特公司);SHA-CA水浴恒温振荡器(金坛市盛蓝仪器制造有限公司);TP-6智能透皮扩散仪(天津鑫洲科技有限公司)。
, 百拇医药 黄芩苷原料药(纯度98%，南京泽朗公司);黄芩苷对照品(纯度93.3%，批号110715-201318，中国食品药品检定研究院);乙基纤维素(上海阿拉丁试剂有限公司);二氯甲烷(南京试剂公司);聚乙烯醇1788型(上海阿拉丁试剂有限公司);透析袋(MWCO：20 000，上海源叶生物科技有限公司);甲醇为色谱纯，实验用水为哇哈哈纯净水，其他试剂均为分析纯
健康家兔(2.5～3 kg)，雄性，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，动物许可证号SCXK(沪)2007-0005。
2 方法
2.1 黄芩苷乙基纤维素微球的制备[8] 精密称取800 mg黄芩苷(baicalin，BC)分散于10 mL CH2Cl2中，650 W细胞粉碎仪粉碎1.5 min，另精密称取800 mg乙基纤维素(ethylcellulose，EC)溶于10 mL CH2Cl2中，将BC CH2Cl2混悬液加入到EC CH2Cl2溶液中，搅拌混合均匀，作分散相。精密称取聚乙烯醇1788型(polyvinyl alcohol，PVA)500 mg溶于100 mL蒸馏水中，作连续相。在750 r·min-1搅拌下将分散相逐滴加入连续相，形成初乳。初乳用高速分散机11 000 r·min-1高速剪切乳化15 s后在室温下搅拌3 h，30 ℃继续搅拌1 h挥尽溶剂CH2Cl2。所得混悬液置离心管中2 000 r·min-1离心10 min倾去上清液，沉淀用pH 6.86磷酸缓冲液30 mL洗涤1次，蒸馏水继续洗涤2次，冻干，过200目筛即得。, 百拇医药(钱余义 张刘红 郭立玮 朱华旭 付廷明)