防治哮喘用白芥子涂法复方巴布剂的制备及体内外研究(1)
[摘要] 该研究优化了白芥子涂法巴布剂处方和工艺，在体动物模型上评价其预防哮喘效果。首先以人体感官评价作为指标，对涂布厚度、交联剂类型、甘羟铝用量、聚丙烯酸钠用量、黏合剂类型进行了单因素考察。以初黏力、剥离强度、人体感官评价作为指标，以甘油、柠檬酸、羧甲基纤维素钠作为主要影响因素进行了巴布剂空白基质的正交试验优化。空白巴布剂最优处方质量比为：甘油-水-乙醇-PEG400-甘羟铝-柠檬酸-羧甲基纤维素钠-聚丙烯酸钠2∶8∶0.8∶0.4∶0.07∶0.15∶0.1∶0.5。采用醇提法提取白芥子、延胡索、甘遂有效成分，挥发油提取器提取细辛挥发油。通过初黏力、剥离强度、人体感官评价，每100 g巴布剂中最佳含药量为11 g(11%)。建立哮喘模型大鼠，以挠鼻时间作为指标，证明高剂量组(17%)白芥子涂法巴布剂对哮喘模型大鼠的挠鼻时间有显著抑制作用(P=0.037<0.05)，中剂量(11%)、低剂量(4%)和市售三伏贴组在给药前后大鼠挠鼻时间无显著性差异。该研究为哮喘预防提供了一种新选择。
[关键词] 巴布剂; 经皮; 哮喘
, 百拇医药
[收稿日期] 2014-09-16
[通信作者] *金义光，博士，研究员，Tel： (010)66931220，E-mail： jinyg@139.com
[作者简介] 杜丽娜，博士，副研究员，研究方向为经皮肤/黏膜给药系统、纳米靶向制剂，Tel： (010)66930216， E-mail： dulina@188.com
哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。近年来，世界上许多国家的哮喘病率和死亡率有上升趋势，我国哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%，全世界约有1亿哮喘病患者，已经成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。尤其近年在国内经常出现持续的大面积雾霾天气，使呼吸道疾病患病率逐渐上升，有效治疗哮喘、提高生活质量刻不容缓。
, 百拇医药
外敷法治疗哮喘的药物多以清代名医张璐的《张氏医通》所记载的“白芥子涂法”为基础制成。“白芥子涂法”中的药物主要为白芥子、延胡索、甘遂、细辛、生姜等，将这些药物捣碎后，用生姜汁调成糊状，贴于人体的肺俞等穴位处，利用人体在三伏天阳气旺盛，气血浮于表，皮肤松弛，毛孔张开等特点，加快药物透皮吸收从而达到较好的治疗效果[1]。其中白芥子可利气豁痰，温中散寒，通络止痛;延胡索可活血、利气、镇痛、镇静;甘遂有泻水逐饮、消肿散结的作用;细辛可祛风散寒，治疗痰饮咳逆、风湿痹痛;生姜可散寒发汗，化痰止咳，和胃止呕。本方一方面可刺激穴位，疏通经络，调理气血，协调阴阳抗御病邪;另一方面，特定药物在特定穴位被吸收，能充分发挥药理作用。巴布剂 (cataplasm)系指将药材提取物、药材或化学药物与适宜的亲水性基质混合均匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布剂具有给药剂量准确、血药浓度稳定、药量可控并缓释、载药量大、透皮效果好、无刺激、患者顺应性好等优点;同时，不含传统膏药所特有的黄丹、香油等物质，不会产生铅中毒、皮肤过敏等不良反应[2]。上海雷允上药业的“复方紫荆消伤膏”是国内第一个获得新药证书的巴布剂产品。
, 百拇医药
本研究采用现代制剂工艺与传统的外敷法治哮喘处方相结合，制备平喘巴布剂，系统研究了有效成分提取、巴布剂基质筛选、中药复方巴布剂制备及性质考察、药效学评价，为哮喘防治提供一种新型中药复方巴布剂。用现代新型制剂技术模拟三伏贴防治哮喘是中药现代化的具体体现。
1 材料
甘油(西陇化工股份有限公司，批号124152);聚乙二醇400(南京威尔化工有限公司，批号20120524);无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，批号20131114);甘羟铝 (陕西太白山制药有限责任公司，批号20130302);柠檬酸(国药集团化学试剂有限公司，批号T20100913);羧甲基纤维素钠(中国医药上海化学试剂有限公司，批号F20030626);聚丙烯酸钠(国际特品，批号231770A);白芥子、延胡索、甘遂、细辛均购自安徽省亳州市中药材市场;氮酮(北京化学试剂公司，批号010619);无纺布(浙江弘扬无纺新材料有限公司);隔离膜(佛山兰迪胶粘材料厂);蒸馏水，生姜油(由本所天然药物化学课题组提供);SD大鼠(军事医学科学院实验动物中心，动物合格证号SCXK-(军)，雌雄各半，140～160 g)。
, http://www.100md.com
电热套(黄骅市新兴电器厂，型号ZDHW);电动测试仪(上海锴凯科技贸易有限公司，型号DG-2000A);小型实验用涂布机(上海锴凯科技贸易有限公司，型号TB-0612B);电热鼓风干燥箱(上海-恒科学仪器有限公司，型号DZF-150);冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司，型号FD-1-55);电子天平(余姚市纪铭称重校验设备有限公司，型号JM-B2002);电子分析天平(北京赛多利斯天平有限公司，型号BS110S)。
2 方法与结果
2.1 空白基质筛选
2.1.1 制备方法 空白基质各组分初始质量比为：甘油-水-乙醇-聚乙二醇400(PEG400)-氢氧化铝-柠檬酸-羧甲基纤维素钠-聚丙烯酸钠-聚维酮2∶8∶0.8∶0.4∶0.15∶0.15∶0.15∶0.5∶0.015。
称取处方量甘油、乙醇、PEG400加入同一烧杯中，低速搅拌下分别加入处方量聚丙烯酸钠、聚维酮K30和羧甲基纤维素钠，搅拌均匀后作为A相;称取处方量氢氧化铝和柠檬酸，加入一定量水中，搅拌均匀后作为B相，搅拌条件下将A相和B相混合均匀即得空白基质[3]。
将配制好的空白基质倒入试验用小型涂布机中制备巴布剂，放入40 ℃恒温干燥箱中熟化1 h，取出后室温放置成型，即得空白巴布剂成品。, http://www.100md.com(杜丽娜 朱伟南 刘晓妍 陈文杨 于翔 李淼 金义光)
[关键词] 巴布剂; 经皮; 哮喘
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[通信作者] *金义光，博士，研究员，Tel： (010)66931220，E-mail： jinyg@139.com
[作者简介] 杜丽娜，博士，副研究员，研究方向为经皮肤/黏膜给药系统、纳米靶向制剂，Tel： (010)66930216， E-mail： dulina@188.com
哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。近年来，世界上许多国家的哮喘病率和死亡率有上升趋势，我国哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%，全世界约有1亿哮喘病患者，已经成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。尤其近年在国内经常出现持续的大面积雾霾天气，使呼吸道疾病患病率逐渐上升，有效治疗哮喘、提高生活质量刻不容缓。
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外敷法治疗哮喘的药物多以清代名医张璐的《张氏医通》所记载的“白芥子涂法”为基础制成。“白芥子涂法”中的药物主要为白芥子、延胡索、甘遂、细辛、生姜等，将这些药物捣碎后，用生姜汁调成糊状，贴于人体的肺俞等穴位处，利用人体在三伏天阳气旺盛，气血浮于表，皮肤松弛，毛孔张开等特点，加快药物透皮吸收从而达到较好的治疗效果[1]。其中白芥子可利气豁痰，温中散寒，通络止痛;延胡索可活血、利气、镇痛、镇静;甘遂有泻水逐饮、消肿散结的作用;细辛可祛风散寒，治疗痰饮咳逆、风湿痹痛;生姜可散寒发汗，化痰止咳，和胃止呕。本方一方面可刺激穴位，疏通经络，调理气血，协调阴阳抗御病邪;另一方面，特定药物在特定穴位被吸收，能充分发挥药理作用。巴布剂 (cataplasm)系指将药材提取物、药材或化学药物与适宜的亲水性基质混合均匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布剂具有给药剂量准确、血药浓度稳定、药量可控并缓释、载药量大、透皮效果好、无刺激、患者顺应性好等优点;同时，不含传统膏药所特有的黄丹、香油等物质，不会产生铅中毒、皮肤过敏等不良反应[2]。上海雷允上药业的“复方紫荆消伤膏”是国内第一个获得新药证书的巴布剂产品。
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本研究采用现代制剂工艺与传统的外敷法治哮喘处方相结合，制备平喘巴布剂，系统研究了有效成分提取、巴布剂基质筛选、中药复方巴布剂制备及性质考察、药效学评价，为哮喘防治提供一种新型中药复方巴布剂。用现代新型制剂技术模拟三伏贴防治哮喘是中药现代化的具体体现。
1 材料
甘油(西陇化工股份有限公司，批号124152);聚乙二醇400(南京威尔化工有限公司，批号20120524);无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，批号20131114);甘羟铝 (陕西太白山制药有限责任公司，批号20130302);柠檬酸(国药集团化学试剂有限公司，批号T20100913);羧甲基纤维素钠(中国医药上海化学试剂有限公司，批号F20030626);聚丙烯酸钠(国际特品，批号231770A);白芥子、延胡索、甘遂、细辛均购自安徽省亳州市中药材市场;氮酮(北京化学试剂公司，批号010619);无纺布(浙江弘扬无纺新材料有限公司);隔离膜(佛山兰迪胶粘材料厂);蒸馏水，生姜油(由本所天然药物化学课题组提供);SD大鼠(军事医学科学院实验动物中心，动物合格证号SCXK-(军)，雌雄各半，140～160 g)。
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电热套(黄骅市新兴电器厂，型号ZDHW);电动测试仪(上海锴凯科技贸易有限公司，型号DG-2000A);小型实验用涂布机(上海锴凯科技贸易有限公司，型号TB-0612B);电热鼓风干燥箱(上海-恒科学仪器有限公司，型号DZF-150);冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司，型号FD-1-55);电子天平(余姚市纪铭称重校验设备有限公司，型号JM-B2002);电子分析天平(北京赛多利斯天平有限公司，型号BS110S)。
2 方法与结果
2.1 空白基质筛选
2.1.1 制备方法 空白基质各组分初始质量比为：甘油-水-乙醇-聚乙二醇400(PEG400)-氢氧化铝-柠檬酸-羧甲基纤维素钠-聚丙烯酸钠-聚维酮2∶8∶0.8∶0.4∶0.15∶0.15∶0.15∶0.5∶0.015。
称取处方量甘油、乙醇、PEG400加入同一烧杯中，低速搅拌下分别加入处方量聚丙烯酸钠、聚维酮K30和羧甲基纤维素钠，搅拌均匀后作为A相;称取处方量氢氧化铝和柠檬酸，加入一定量水中，搅拌均匀后作为B相，搅拌条件下将A相和B相混合均匀即得空白基质[3]。
将配制好的空白基质倒入试验用小型涂布机中制备巴布剂，放入40 ℃恒温干燥箱中熟化1 h，取出后室温放置成型，即得空白巴布剂成品。, http://www.100md.com(杜丽娜 朱伟南 刘晓妍 陈文杨 于翔 李淼 金义光)