基于组分结构理论的中成药二次开发产业提升技术体系的构建(1)
[摘要]中成药的二次开发目的在于提高现有中成药产品内在质量，提升核心竞争力，更好地运用于临床实践，切实解决患者疾苦。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节。只有实现全过程工艺优化，质量把控，整体提升才能实现真正意义上中成药二次开发产品质量提升，从而提升中药产业的整体质量。因此，该文在基于“组分结构理论”及“多维结构过程动态质量控制技术体系”，从中药系统性和整体性出发，论述影响产品质量的全过程，提出构建中成药二次开发产业提升技术体系，为提高中药二次开发产品的质量与疗效提供理论依据。
[关键词]中药二次开发；产业提升；技术体系
中成药是现代中医药体系的重要组成部分。随着人们对自身健康的重视程度不断提高，对相关医药产品的需求逐步扩大，医药产业长期以来一直保持较快的增速。中成药行业也得到迅速发展。2012年，我国中成药制造行业销售收入达4 079.16亿元，同比增长20.73%。预计到2018年，我国中成药行业销售收入达到9 000亿元左右。中成药产业迅速发展的同时也暴露出严重的问题，如：中药资源过度开发、生产管理粗放、中药自主创新能力偏低、专利保护不完善、中成药质量标准化滞后。因此，中成药二次开发过程亟需应用新的技术与方法，提高药品制备工艺水平，提升产品质量控制，从而带动中药整体产业水平提升。
, 百拇医药
《中医药事业发展“十二五”规划》明确指出，“十二五”将重点发展中成药二次开发。名优中成药的二次开发是中药创新药物研发的重要组成部分，它不是简单的改变剂型或改变工艺，而是应该在“精、新、效、优”4个字上做文章。“精”是指精制，提高有效成分的含量，降低服用剂量，尽可能地将其研制成为有效部位的新药；“新”是指剂型新，即根据疾病治疗的需要，提高中药的制剂水平；“效”是指通过二次开发应提高药物的疗效；“优”是指质量优，即极大提高药物的质量标准，所建立的质量标准能够有效地控制产品的质量，保障药品稳定性和批次间的一致性。
本文就中成药二次开发的原药材、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品等多个环节进行探讨，并对全过程质量控制保证体系进行分析，构建中成药二次开发产业提升技术框架体系，为中成药二次开发提供参考。
1 中药二次开发产业化提升技术体系构建思路
中成药的二次开发的总体思想是通过基础研究明确临床定位、明确药效物质、明确毒性物质、明确药效机制、明确主要成分体内过程，从而实现中药制药工艺品质、制药过程质量控制水平、药品质量标准、药品生产管理效力、临床美誉度、药品质量风险管控能力以及药品可持续发展潜力七大方面的提升，最终大幅度提升中成药科技含量和药品质量与安全性，增强市场竞争力[1-2]。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节(图1)。只有实现全过程工艺优化，质量把控，整体提升才能实现真正意义上中成药二次开发产品质量提升，从而提升中药产业的整体质量。因此，笔者基于课题组曾提出的“组分结构理论”及“多维结构过程动态质量控制技术体系” ，从中药系统性和整体性出发，围绕中成药二次开发药材、工艺、质量控制因素进行论述。其核心技术包括：中成药物质基础组分结构保障体系；基于中成药组分结构的制备工艺体系； “多维结构过程动态质量控制”体系。
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2 中药二次开发产业化提升技术体系解析
2.1 中成药物质基础组分结构保障体系
2.1.1 中成药药材品种保障体系 中药中很多药材存在多基源现象。药典收载药材如黄芪、甘草等常用药材的生物来源可以来自不同的品种、变型、亚种，也可以包括不同种，它们之间的遗传物质是不同的。而中药成方制剂中的最基本单位是药材，而不是某一具体来源物种或变种。同一种药材可能来自较多的物种，不同物种的药材其有效物质的组分结构存在很大的差异，如膜荚黄芪与蒙古黄芪的液质联用色谱图可以看出，2种黄芪在化学成分组成上具有明显的不同[3]。有些药材不同品种间的组分结构差异较大。因此，确定药材品种是二次开发产业化提升成功与否的前提及基础。
目前，药材品种鉴别技术在原有药材外观、显微鉴别的基础上，发展了生物学鉴别的技术，其中DNA条形码技术在中药材品种鉴定及标准化建设方面发展迅速。李栎等[4]利用DNA条形码技术通过ITS2序列对海南茜草科黎药植物进行快速鉴定，结果，茜草科黎族药用植物11个种16 个样品，构建的系统树各个种不同样本均分别聚在一起，表现出单系性；各ITS2二级结构种内无明显差异；种间存在明显差异；基于ITS2序列显示种内变异和种间变异存在明显的差异。欧阳铖人等[5]利用条形码技术对中国金合欢属物种的序列(psbA-trnH，matK，rbcL，ITS) 及其不同组合进行比较，通过计算种内和种间变异进行barcoding gap 分析，结果4 个片段均存在barcoding gap，ITS 序列种间变异率较psbA-trnH，rbcL，matK 序列有明显优势，单片段ITS正确鉴定率最高，ITS+rbcL片段联合条码的正确鉴定率最高，因此ITS片段或条形码组合ITS+rbcL是金合欢属的快速鉴别最理想的条码。
, 百拇医药
2.1.2 中成药药材产地及生产加工规范化体系 中药材的形成是一个缓慢的此生代谢产物积聚的过程，除了需要良好的种源外，还受到自然环境因素，人为加工因素的影响。
药材产地规范。中药材中品质佳、疗效好、为世所公认的道地药材均生长于特定自然条件、生态环境的地域内。地域的差别导致同种药材中有效组分的种类及比例结构表现程度不等的差异。贾晓斌等[6]在“组分结构”指导下，研究夏枯草药材中各组分结构比与防治肺癌活性之间的关系。研究表明，江西和四川产夏枯草单类活性成分含量较高但抑制A549细胞的活性较差，而江苏和安徽的药材虽然成分含量较低，但是酚酸、黄酮、三萜3组分的结构比相似。Feng等[7]进一步研究具有良好抗肺癌活性的安徽亳州和江苏南京夏枯草时，发现两者疗效活性物质咖啡酸，迷迭香酸，芦丁，槲皮素，齐墩果酸和熊果酸的组分结构也具有相似的结构特征。, 百拇医药(成旭东 封亮 张明华 顾俊菲 贾晓斌)
[关键词]中药二次开发；产业提升；技术体系
中成药是现代中医药体系的重要组成部分。随着人们对自身健康的重视程度不断提高，对相关医药产品的需求逐步扩大，医药产业长期以来一直保持较快的增速。中成药行业也得到迅速发展。2012年，我国中成药制造行业销售收入达4 079.16亿元，同比增长20.73%。预计到2018年，我国中成药行业销售收入达到9 000亿元左右。中成药产业迅速发展的同时也暴露出严重的问题，如：中药资源过度开发、生产管理粗放、中药自主创新能力偏低、专利保护不完善、中成药质量标准化滞后。因此，中成药二次开发过程亟需应用新的技术与方法，提高药品制备工艺水平，提升产品质量控制，从而带动中药整体产业水平提升。
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《中医药事业发展“十二五”规划》明确指出，“十二五”将重点发展中成药二次开发。名优中成药的二次开发是中药创新药物研发的重要组成部分，它不是简单的改变剂型或改变工艺，而是应该在“精、新、效、优”4个字上做文章。“精”是指精制，提高有效成分的含量，降低服用剂量，尽可能地将其研制成为有效部位的新药；“新”是指剂型新，即根据疾病治疗的需要，提高中药的制剂水平；“效”是指通过二次开发应提高药物的疗效；“优”是指质量优，即极大提高药物的质量标准，所建立的质量标准能够有效地控制产品的质量，保障药品稳定性和批次间的一致性。
本文就中成药二次开发的原药材、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品等多个环节进行探讨，并对全过程质量控制保证体系进行分析，构建中成药二次开发产业提升技术框架体系，为中成药二次开发提供参考。
1 中药二次开发产业化提升技术体系构建思路
中成药的二次开发的总体思想是通过基础研究明确临床定位、明确药效物质、明确毒性物质、明确药效机制、明确主要成分体内过程，从而实现中药制药工艺品质、制药过程质量控制水平、药品质量标准、药品生产管理效力、临床美誉度、药品质量风险管控能力以及药品可持续发展潜力七大方面的提升，最终大幅度提升中成药科技含量和药品质量与安全性，增强市场竞争力[1-2]。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节(图1)。只有实现全过程工艺优化，质量把控，整体提升才能实现真正意义上中成药二次开发产品质量提升，从而提升中药产业的整体质量。因此，笔者基于课题组曾提出的“组分结构理论”及“多维结构过程动态质量控制技术体系” ，从中药系统性和整体性出发，围绕中成药二次开发药材、工艺、质量控制因素进行论述。其核心技术包括：中成药物质基础组分结构保障体系；基于中成药组分结构的制备工艺体系； “多维结构过程动态质量控制”体系。
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2 中药二次开发产业化提升技术体系解析
2.1 中成药物质基础组分结构保障体系
2.1.1 中成药药材品种保障体系 中药中很多药材存在多基源现象。药典收载药材如黄芪、甘草等常用药材的生物来源可以来自不同的品种、变型、亚种，也可以包括不同种，它们之间的遗传物质是不同的。而中药成方制剂中的最基本单位是药材，而不是某一具体来源物种或变种。同一种药材可能来自较多的物种，不同物种的药材其有效物质的组分结构存在很大的差异，如膜荚黄芪与蒙古黄芪的液质联用色谱图可以看出，2种黄芪在化学成分组成上具有明显的不同[3]。有些药材不同品种间的组分结构差异较大。因此，确定药材品种是二次开发产业化提升成功与否的前提及基础。
目前，药材品种鉴别技术在原有药材外观、显微鉴别的基础上，发展了生物学鉴别的技术，其中DNA条形码技术在中药材品种鉴定及标准化建设方面发展迅速。李栎等[4]利用DNA条形码技术通过ITS2序列对海南茜草科黎药植物进行快速鉴定，结果，茜草科黎族药用植物11个种16 个样品，构建的系统树各个种不同样本均分别聚在一起，表现出单系性；各ITS2二级结构种内无明显差异；种间存在明显差异；基于ITS2序列显示种内变异和种间变异存在明显的差异。欧阳铖人等[5]利用条形码技术对中国金合欢属物种的序列(psbA-trnH，matK，rbcL，ITS) 及其不同组合进行比较，通过计算种内和种间变异进行barcoding gap 分析，结果4 个片段均存在barcoding gap，ITS 序列种间变异率较psbA-trnH，rbcL，matK 序列有明显优势，单片段ITS正确鉴定率最高，ITS+rbcL片段联合条码的正确鉴定率最高，因此ITS片段或条形码组合ITS+rbcL是金合欢属的快速鉴别最理想的条码。
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2.1.2 中成药药材产地及生产加工规范化体系 中药材的形成是一个缓慢的此生代谢产物积聚的过程，除了需要良好的种源外，还受到自然环境因素，人为加工因素的影响。
药材产地规范。中药材中品质佳、疗效好、为世所公认的道地药材均生长于特定自然条件、生态环境的地域内。地域的差别导致同种药材中有效组分的种类及比例结构表现程度不等的差异。贾晓斌等[6]在“组分结构”指导下，研究夏枯草药材中各组分结构比与防治肺癌活性之间的关系。研究表明，江西和四川产夏枯草单类活性成分含量较高但抑制A549细胞的活性较差，而江苏和安徽的药材虽然成分含量较低，但是酚酸、黄酮、三萜3组分的结构比相似。Feng等[7]进一步研究具有良好抗肺癌活性的安徽亳州和江苏南京夏枯草时，发现两者疗效活性物质咖啡酸，迷迭香酸，芦丁，槲皮素，齐墩果酸和熊果酸的组分结构也具有相似的结构特征。, 百拇医药(成旭东 封亮 张明华 顾俊菲 贾晓斌)