中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制探讨(1)
[摘要]该文分别以结构母核相近的黄酮类及生物碱类中药单体为乳膏所载药物，以稳定的山梨醇酐单硬脂酸酯(司盘60)-聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)乳化体系为乳膏基质，采用近红外稳定性分析技术定量表征乳膏的物理稳定性，基于乳膏凝胶网状结构理论、溶度参数理论、双电层理论、界面膜理论，探寻中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制。结果表明，延胡索乙素、苦参碱、柚皮素、氧化苦参碱中药单体与乳膏基质辅料具有接近的溶度参数，其制备的乳膏具有较高的Zeta电位值，较强的物理稳定性，且与基质乳膏具有较为接近的微观结构信息；而黄芩苷、小檗碱、黄藤素、黄芩素中药单体与乳膏基质辅料的溶度参数差异较大，其制备的乳膏具有较低的Zeta电位值，较差的物理稳定性，且与基质乳膏的微观结构信息差异较大。
[关键词]影响机制；物理稳定性；乳化；凝胶网络结构；溶度参数；Zeta电位值
乳膏属于热力学不稳定的多相复杂结构体系，其物理稳定性受多重机制的影响，目前国内外对乳膏物理稳定性机制的解释主要存在以下几种理论：①乳化理论，在O/W乳膏中表面活性剂聚集在油水界面上形成界面膜并降低油水界面张力，防止油滴的聚并[1]，故中药单体与表面活性剂的相互作用将直接影响表面活性剂的乳化能力，进而影响乳膏的物理稳定性；②凝胶网状结构理论，大量研究认为表面活性剂参与界面膜和乳膏连续相的形成[2]，Barry[3]和Eccleston[4]认为乳膏连续相主要由亲水凝胶相和亲脂凝胶相组成，亲脂凝胶相和亲水凝胶相共同构成了乳膏的“凝胶网状结构”，乳膏中的油滴分散在这种凝胶网状结构中，从而避免了聚并和絮凝的发生，维持乳膏的稳定性[5]，故表征乳膏凝胶网状结构的流变参数，水分分布结果及偏光显微结果均与乳膏物理稳定性存在一定关联；③双电层理论，存在于油滴表面的表面活性剂由于电离作用、吸附作用或是与分散介质介电常数的差异，均易导致油滴周围具有双电层结构，使得分散相油滴相互靠近时因双电层产生的排斥作用而不容易发生聚集，维持乳膏的稳定，故中药单体对乳膏双电层的破坏亦是影响乳膏物理稳定性的原因之一[6]；④溶度参数理论，溶度参数可用于定量表征2组分或2系统间的亲和性与互溶性，它是相似相溶原理的定量表达，即具有相近溶度参数的2组分具有较好的互溶性[7-8]。故药物与乳膏基质辅料间的相容性差，容易导致“两相分离”现象，影响乳膏制剂的物理稳定性。
, http://www.100md.com
本研究分别根据以上乳膏稳定性理论，探寻中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制。
1 材料
FA25高剪切分散乳化机(上海弗鲁克流体机械制造有限公司)；GL-16离心机(上海安亭科学仪器厂)； Physical MCR101流变仪(奥地利Anton Paar公司)； Turbiscan Lab 专家型近红外稳定性分析仪，RHELOLASERLAB光学微流变仪(法国Formulaction公司)；OLYMPUS CX41偏光显微镜(日本OLYMPUS公司)；TG/DTA 6300型热重差热综合热分析仪(日本精工株式会社)；Malvern纳米粒度仪(英国马尔文公司)；DDS-307A型电导率仪(上海精密科学仪器有限公司)。
肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，山梨醇酐单硬脂酸酯(司盘60)，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)(国药集团化学试剂有限公司)；十六醇，十八醇(西陇化工股份有限公司)；双蒸水(自制)；小檗碱(陕西森弗生物技术有限公司)；黄芩苷，柚皮素(南京泽朗医药科技有限公司)；苦参碱(陕西永健制药有限公司)；氧化苦参碱，延胡索乙素，黄芩素，黄藤素(西安嘉定生物科技有限公司)；防腐剂：Glydant Plus Liquid(GPL)(瑞士Lonza集团)。
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 供试乳膏载药量的确定与制备
2.1.1 乳膏的制备
油相：司盘60 2 g，十六醇6.4 g，十八醇9.6 g，IPM 10 g；水相：吐温80 2 g，GPL 0.2 g，双蒸水70 mL，载药乳膏是在乳膏基质处方的基础上分别载入不同量的中药单体于油相中。将水相、油相分别加热到(80±2)℃，将水相缓慢倒入油相中，10 000 r·min-1高速剪切乳化1 min，迅速放入夹套水中，边搅拌边冷却直至室温，灌装于玻璃乳膏盒中，即得。将乳膏于25 ℃，75%湿度(RH)放置1 d后表征乳膏微观结构及物理稳定性。
2.1.2 乳膏载药量的确定
中药乳膏的物理稳定性问题，需在特定的载药量下进行探讨，几乎可做这么一猜想：任何中药提取物只要其载药量无限小，都可与稳定的乳膏基质处方制备稳定的中药乳膏，同理，任何中药提取物，当其载药量无限大时，其所得的中药乳膏必将会不稳定。中药乳膏的物理稳定性反映在乳膏基质对中药提取物载药量的耐受性上，即乳膏基质所能承受的载药量越大，则认为药物与乳膏基质的相容性越好，越容易制备稳定的药物乳膏，本研究为能很好的区分同一乳膏基质对不同中药单体的相容性差别，以乳膏离心稳定性(12 000 r·min-1，15 min)为评价指标，采用载药量逐步递增法初步确定各中药单体在乳膏基质中的最大载药量，见表1。
, 百拇医药
以上中药单体按其在乳膏基质中的最大载药情况，大概可分为2组，即≤0.4%的组和接近4.0%的组。本研究为考察各药物乳膏在其最大载药量情况下的稳定性情况，将黄芩苷、小檗碱、黄芩素、氧化苦参碱、黄藤素在乳膏基质中载药量确定为0.4%，柚皮素、苦参碱、延胡索乙素确定为4.0%，按上法制备各药物乳膏。
2.2 近红外物理稳定性定量表征
近红外稳定性分析技术是利用光散射和光透射原理，测量乳膏分散相粒径及分散相浓度随时间的变化大小及变化速率，通过稳定性动力学参数(stability kinetics index，SKI)定量表征乳膏的物理稳定性[9]，即SKI越大，乳膏物理稳定性越差[10]。乳膏储存温度、测量温度均为40 ℃，测试时间15 d，乳膏近红外稳定性结果见图1，2。在低载药量药物乳膏中(图1)，氧化苦参碱乳膏具有最低的SKI值，表明其具有最佳的物理稳定性。在高载药量药物乳膏中(图2)，药物的加入明显使乳膏的SKI值增加，且各药物乳膏的SKI值大小顺序为柚皮素>苦参碱>延胡索乙素。, 百拇医药(尹辉府 聂鹤云 王森 朱卫丰 李荣苗)
[关键词]影响机制；物理稳定性；乳化；凝胶网络结构；溶度参数；Zeta电位值
乳膏属于热力学不稳定的多相复杂结构体系，其物理稳定性受多重机制的影响，目前国内外对乳膏物理稳定性机制的解释主要存在以下几种理论：①乳化理论，在O/W乳膏中表面活性剂聚集在油水界面上形成界面膜并降低油水界面张力，防止油滴的聚并[1]，故中药单体与表面活性剂的相互作用将直接影响表面活性剂的乳化能力，进而影响乳膏的物理稳定性；②凝胶网状结构理论，大量研究认为表面活性剂参与界面膜和乳膏连续相的形成[2]，Barry[3]和Eccleston[4]认为乳膏连续相主要由亲水凝胶相和亲脂凝胶相组成，亲脂凝胶相和亲水凝胶相共同构成了乳膏的“凝胶网状结构”，乳膏中的油滴分散在这种凝胶网状结构中，从而避免了聚并和絮凝的发生，维持乳膏的稳定性[5]，故表征乳膏凝胶网状结构的流变参数，水分分布结果及偏光显微结果均与乳膏物理稳定性存在一定关联；③双电层理论，存在于油滴表面的表面活性剂由于电离作用、吸附作用或是与分散介质介电常数的差异，均易导致油滴周围具有双电层结构，使得分散相油滴相互靠近时因双电层产生的排斥作用而不容易发生聚集，维持乳膏的稳定，故中药单体对乳膏双电层的破坏亦是影响乳膏物理稳定性的原因之一[6]；④溶度参数理论，溶度参数可用于定量表征2组分或2系统间的亲和性与互溶性，它是相似相溶原理的定量表达，即具有相近溶度参数的2组分具有较好的互溶性[7-8]。故药物与乳膏基质辅料间的相容性差，容易导致“两相分离”现象，影响乳膏制剂的物理稳定性。
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本研究分别根据以上乳膏稳定性理论，探寻中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制。
1 材料
FA25高剪切分散乳化机(上海弗鲁克流体机械制造有限公司)；GL-16离心机(上海安亭科学仪器厂)； Physical MCR101流变仪(奥地利Anton Paar公司)； Turbiscan Lab 专家型近红外稳定性分析仪，RHELOLASERLAB光学微流变仪(法国Formulaction公司)；OLYMPUS CX41偏光显微镜(日本OLYMPUS公司)；TG/DTA 6300型热重差热综合热分析仪(日本精工株式会社)；Malvern纳米粒度仪(英国马尔文公司)；DDS-307A型电导率仪(上海精密科学仪器有限公司)。
肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，山梨醇酐单硬脂酸酯(司盘60)，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)(国药集团化学试剂有限公司)；十六醇，十八醇(西陇化工股份有限公司)；双蒸水(自制)；小檗碱(陕西森弗生物技术有限公司)；黄芩苷，柚皮素(南京泽朗医药科技有限公司)；苦参碱(陕西永健制药有限公司)；氧化苦参碱，延胡索乙素，黄芩素，黄藤素(西安嘉定生物科技有限公司)；防腐剂：Glydant Plus Liquid(GPL)(瑞士Lonza集团)。
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2 方法与结果
2.1 供试乳膏载药量的确定与制备
2.1.1 乳膏的制备
油相：司盘60 2 g，十六醇6.4 g，十八醇9.6 g，IPM 10 g；水相：吐温80 2 g，GPL 0.2 g，双蒸水70 mL，载药乳膏是在乳膏基质处方的基础上分别载入不同量的中药单体于油相中。将水相、油相分别加热到(80±2)℃，将水相缓慢倒入油相中，10 000 r·min-1高速剪切乳化1 min，迅速放入夹套水中，边搅拌边冷却直至室温，灌装于玻璃乳膏盒中，即得。将乳膏于25 ℃，75%湿度(RH)放置1 d后表征乳膏微观结构及物理稳定性。
2.1.2 乳膏载药量的确定
中药乳膏的物理稳定性问题，需在特定的载药量下进行探讨，几乎可做这么一猜想：任何中药提取物只要其载药量无限小，都可与稳定的乳膏基质处方制备稳定的中药乳膏，同理，任何中药提取物，当其载药量无限大时，其所得的中药乳膏必将会不稳定。中药乳膏的物理稳定性反映在乳膏基质对中药提取物载药量的耐受性上，即乳膏基质所能承受的载药量越大，则认为药物与乳膏基质的相容性越好，越容易制备稳定的药物乳膏，本研究为能很好的区分同一乳膏基质对不同中药单体的相容性差别，以乳膏离心稳定性(12 000 r·min-1，15 min)为评价指标，采用载药量逐步递增法初步确定各中药单体在乳膏基质中的最大载药量，见表1。
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以上中药单体按其在乳膏基质中的最大载药情况，大概可分为2组，即≤0.4%的组和接近4.0%的组。本研究为考察各药物乳膏在其最大载药量情况下的稳定性情况，将黄芩苷、小檗碱、黄芩素、氧化苦参碱、黄藤素在乳膏基质中载药量确定为0.4%，柚皮素、苦参碱、延胡索乙素确定为4.0%，按上法制备各药物乳膏。
2.2 近红外物理稳定性定量表征
近红外稳定性分析技术是利用光散射和光透射原理，测量乳膏分散相粒径及分散相浓度随时间的变化大小及变化速率，通过稳定性动力学参数(stability kinetics index，SKI)定量表征乳膏的物理稳定性[9]，即SKI越大，乳膏物理稳定性越差[10]。乳膏储存温度、测量温度均为40 ℃，测试时间15 d，乳膏近红外稳定性结果见图1，2。在低载药量药物乳膏中(图1)，氧化苦参碱乳膏具有最低的SKI值，表明其具有最佳的物理稳定性。在高载药量药物乳膏中(图2)，药物的加入明显使乳膏的SKI值增加，且各药物乳膏的SKI值大小顺序为柚皮素>苦参碱>延胡索乙素。, 百拇医药(尹辉府 聂鹤云 王森 朱卫丰 李荣苗)