参芪扶正注射液上市后安全性再评价研究(1)
[收稿日期]2014-07-18
[基金项目]国家自然科学基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel：(010)64014411-3351，E-mail： aimly28@163.com
[摘要]为促进参芪扶正注射液(以下简称参芪扶正)的临床安全用药，该文对参芪扶正的上市后安全性研究进行了系统梳理。其中包括多中心、大样本、注册登记式的安全性监测研究、基于国家自发呈报系统(spontaneous reporting system，SRS)数据分析、基于全国20家三甲医院的医院信息系统(hospital information system，HIS) 数据分析和国内外文献研究。该研究认为参芪扶正具有较好的安全性，其不良反应多为过敏反应，主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害，严重者可出现过敏性休克。不良反应/事件(adverse drug reaction/event，ADR/E)多发于中老年人，可能与用药(肿瘤)人群有关。基于SRS数据的预警分析与文献研究均认为“静脉炎”的发生与参芪扶正用药有较强关联。
, http://www.100md.com
[关键词]参芪扶正注射液； 上市后再评价； 安全性研究
参芪扶正注射液(以下简称参芪扶正)采用我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，以现代高新技术提取分离出黄酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射剂。其药品说明书标识该药具有益气扶正的功效。用于肺脾气虚引起的神疲乏力，少气懒言，自汗眩晕；肺癌、胃癌见上述证候者的辅助治疗。ADR包括：非气虚证患者用药后可能发生轻度出血；少数患者用药后，可能出现低热、口腔炎、嗜睡；偶有皮疹、注射部位疼痛、恶寒、寒战、高热、呕吐、胸闷、心慌等。该药自1999年上市以来，临床广泛应用于肿瘤患者的辅助治疗，其临床应用安全性尚缺乏全面系统的评价。本文综合各方面研究信息，围绕参芪扶正上市后的临床安全性进行再评价，以期为临床、科研、生产企业提供客观、可靠、科学的安全用药依据。
1上市后安全性医院集中监测研究
医院集中监测是指在一定的时间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药品利用情况进行详细记录，探寻药品ADR的发生规律[1]。这种前瞻性、多中心、大样本医院集中主动监测，解决了被动监测不能明确暴露群体的“分母”数量，无法计算出某种ADR的发生率的问题。
, 百拇医药
国内有研究机构已开始对中药注射剂开展多中心、大样本、注册登记式的安全性监测研究，参芪扶正是其中监测的品种之一。关于参芪扶正的医院监测，该研究项目已通过专家伦理委员会的审查，在clinicaltrials.gov完成了国际注册(ID：NCT01812875)。研究采用主动监测的模式，对国内20余家三级和二级医院进行医院集中登记式监测，其目的是获得参芪扶正的ADR发生率，根据“三例原则”，确定样本量为3万例，所观察患者均为住院患者，研究的终点结局为发生严重ADR。该研究结合条形码系统与医院信息系统确保纳入研究单位中的全部使用被观察参芪扶正的患者，注册登记表采用A，B，C 3种表格共同采集数据[2]。为保证监测数据的真实性和准确性，建立了院内一级检查、第三方二级监察、研究课题组三级稽查的质量控制系统。目前已完成11 000例患者的监测，尚未发现严重ADR。
2基于国家SRS数据研究
目前，SRS是大多数国家用来采集药品上市后药物ADR信息的重要方式，具有易于实施、监测范围广、不受时间与空间的限制以及可对病例进行追踪等优点。我国自2003年开始通过SRS采集药品的ADR信息，逐步建立了较为成熟的药品安全性监测网络。2009年，国家药品ADR监测中心开始将SRS数据下发给相关制药企业，鼓励企业开展研究，及早发现药品潜在的缺陷，采取相应措施，提高药品的安全性，减少药害事件的发生。
, http://www.100md.com
通过系统分析2009—2012年参芪扶正来源于国家药品ADR监测中心的SRS数据，结果显示1 230例报告中，其中严重病例约占所有报告的3.58%，新发ADR 432例，占所有报告的35.12%。男性占54.88%；女性占45.12%，男性略微多于女性。发生ADR/E的人群以中老年人(≥45岁)居多，占总人群的79.67%。ADR/ADE主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害、中枢及外周神经系统损害，出现频次最多的10种ADR临床表现分别是“皮疹、瘙痒、寒战、憋气、发热、静脉炎、恶心、心悸、过敏样反应和呕吐”。数据分析结果认为ADR/E发生于既往ADR史与家族史无统计学关联。所有的ADR/E报告中有一半以上(58.94%)的患者在停药或减量后，反应/事件消失或减轻。研究采用的ADR信号检测方法为目前国际上分析SRS数据常用的方法：报告率比例法(proportional ADR reporting ratio，PRR)[3]和贝叶斯置信传播神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network method，BCPNN)[4]。将检测的初步结果与参芪扶正的药品说明书进行比较，如出现药品说明书没有列出的ADR强信号，即认为是一个可疑ADR信号。数据分析结果显示“静脉炎”被认为是该药的可疑ADR信号。
3基于HIS数据研究
HIS数据库作为最主要的临床电子数据库经过近十几年的发展完善已经积累了包含患者病案首页、住院主记录、临床医嘱、诊断、化验结果、经济指标等信息在内的大量的客观临床数据，可以一定程度反映基于真实世界的中药上市后临床使用情况，具有较高的研究价值[5]。这种基于真实世界的大样本的观察性研究设计，可以为以中药适应症、剂量疗程、联合用药、合并疾病、ADR等为主要内容的中药上市后临床再评价关键技术研究提供数据支撑，具有重要的意义[6]。, 百拇医药(艾青华 黎元元 谢雁鸣)
[基金项目]国家自然科学基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel：(010)64014411-3351，E-mail： aimly28@163.com
[摘要]为促进参芪扶正注射液(以下简称参芪扶正)的临床安全用药，该文对参芪扶正的上市后安全性研究进行了系统梳理。其中包括多中心、大样本、注册登记式的安全性监测研究、基于国家自发呈报系统(spontaneous reporting system，SRS)数据分析、基于全国20家三甲医院的医院信息系统(hospital information system，HIS) 数据分析和国内外文献研究。该研究认为参芪扶正具有较好的安全性，其不良反应多为过敏反应，主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害，严重者可出现过敏性休克。不良反应/事件(adverse drug reaction/event，ADR/E)多发于中老年人，可能与用药(肿瘤)人群有关。基于SRS数据的预警分析与文献研究均认为“静脉炎”的发生与参芪扶正用药有较强关联。
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[关键词]参芪扶正注射液； 上市后再评价； 安全性研究
参芪扶正注射液(以下简称参芪扶正)采用我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，以现代高新技术提取分离出黄酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射剂。其药品说明书标识该药具有益气扶正的功效。用于肺脾气虚引起的神疲乏力，少气懒言，自汗眩晕；肺癌、胃癌见上述证候者的辅助治疗。ADR包括：非气虚证患者用药后可能发生轻度出血；少数患者用药后，可能出现低热、口腔炎、嗜睡；偶有皮疹、注射部位疼痛、恶寒、寒战、高热、呕吐、胸闷、心慌等。该药自1999年上市以来，临床广泛应用于肿瘤患者的辅助治疗，其临床应用安全性尚缺乏全面系统的评价。本文综合各方面研究信息，围绕参芪扶正上市后的临床安全性进行再评价，以期为临床、科研、生产企业提供客观、可靠、科学的安全用药依据。
1上市后安全性医院集中监测研究
医院集中监测是指在一定的时间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药品利用情况进行详细记录，探寻药品ADR的发生规律[1]。这种前瞻性、多中心、大样本医院集中主动监测，解决了被动监测不能明确暴露群体的“分母”数量，无法计算出某种ADR的发生率的问题。
, 百拇医药
国内有研究机构已开始对中药注射剂开展多中心、大样本、注册登记式的安全性监测研究，参芪扶正是其中监测的品种之一。关于参芪扶正的医院监测，该研究项目已通过专家伦理委员会的审查，在clinicaltrials.gov完成了国际注册(ID：NCT01812875)。研究采用主动监测的模式，对国内20余家三级和二级医院进行医院集中登记式监测，其目的是获得参芪扶正的ADR发生率，根据“三例原则”，确定样本量为3万例，所观察患者均为住院患者，研究的终点结局为发生严重ADR。该研究结合条形码系统与医院信息系统确保纳入研究单位中的全部使用被观察参芪扶正的患者，注册登记表采用A，B，C 3种表格共同采集数据[2]。为保证监测数据的真实性和准确性，建立了院内一级检查、第三方二级监察、研究课题组三级稽查的质量控制系统。目前已完成11 000例患者的监测，尚未发现严重ADR。
2基于国家SRS数据研究
目前，SRS是大多数国家用来采集药品上市后药物ADR信息的重要方式，具有易于实施、监测范围广、不受时间与空间的限制以及可对病例进行追踪等优点。我国自2003年开始通过SRS采集药品的ADR信息，逐步建立了较为成熟的药品安全性监测网络。2009年，国家药品ADR监测中心开始将SRS数据下发给相关制药企业，鼓励企业开展研究，及早发现药品潜在的缺陷，采取相应措施，提高药品的安全性，减少药害事件的发生。
, http://www.100md.com
通过系统分析2009—2012年参芪扶正来源于国家药品ADR监测中心的SRS数据，结果显示1 230例报告中，其中严重病例约占所有报告的3.58%，新发ADR 432例，占所有报告的35.12%。男性占54.88%；女性占45.12%，男性略微多于女性。发生ADR/E的人群以中老年人(≥45岁)居多，占总人群的79.67%。ADR/ADE主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害、中枢及外周神经系统损害，出现频次最多的10种ADR临床表现分别是“皮疹、瘙痒、寒战、憋气、发热、静脉炎、恶心、心悸、过敏样反应和呕吐”。数据分析结果认为ADR/E发生于既往ADR史与家族史无统计学关联。所有的ADR/E报告中有一半以上(58.94%)的患者在停药或减量后，反应/事件消失或减轻。研究采用的ADR信号检测方法为目前国际上分析SRS数据常用的方法：报告率比例法(proportional ADR reporting ratio，PRR)[3]和贝叶斯置信传播神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network method，BCPNN)[4]。将检测的初步结果与参芪扶正的药品说明书进行比较，如出现药品说明书没有列出的ADR强信号，即认为是一个可疑ADR信号。数据分析结果显示“静脉炎”被认为是该药的可疑ADR信号。
3基于HIS数据研究
HIS数据库作为最主要的临床电子数据库经过近十几年的发展完善已经积累了包含患者病案首页、住院主记录、临床医嘱、诊断、化验结果、经济指标等信息在内的大量的客观临床数据，可以一定程度反映基于真实世界的中药上市后临床使用情况，具有较高的研究价值[5]。这种基于真实世界的大样本的观察性研究设计，可以为以中药适应症、剂量疗程、联合用药、合并疾病、ADR等为主要内容的中药上市后临床再评价关键技术研究提供数据支撑，具有重要的意义[6]。, 百拇医药(艾青华 黎元元 谢雁鸣)