美国FDA“迷你哨点监测研究计划”的解读(1)
[摘要]中药注射剂上市前需经过I，II，III期临床试验，以检测其是否安全与有效，但是这些临床试验多限于有限人群的标准治疗使用，而且是严格按照试验方案进行。真实世界中，中药注射剂上市后的临床应用远比实验环境下的使用更为多变，对开展中药注射剂上市后再评价的要求也更为严格。上市前研究所获得的仅是中药注射剂最基本的疗效和安全数据，有很大局限性。该文通过对美国FAD“迷你哨点研究计划”进行解析，以期为中药注射剂上市后开展大样本的临床安全监测研究提供参考。
[关键词]美国FDA；迷你哨点研究；中药注射剂；上市后监测
“迷你哨点研究”(mini-sentinel program)是由美国FDA(U.S.Food and Drug Administration)于2009年发起的一项研究。该研究是“哨点研究倡议原则”的一部分，作为对2007年美国国会制定的“《FDA修订法》的一种回应。2年之后“迷你哨点研究”纳入了31个学术和个体研究机构。同时研发了一套分布式安全数据系统，并制定了相关的规则、步骤和技术规范。该系统包括不同模块的数据集，同时和普通数据集结构一致，如入院信息，一般信息，就诊信息，诊断信息，治疗过程以及门诊处方信息等。这种分布型数据集目前还包括来自2000—2011年的3亿“人-年”(person-years)医保数据，24亿就诊信息，29亿处方用药信息，以及2005年以后相关的实验室指标和一些重要的生命体征数据。同时还有一个主动监测性质的数据质量评估和鉴定方案，相关的医疗保健和用药信息也可以获得。通过对相关病例资料系统整理，可获得对这类医保数据用处的评估，及有关结局评价的有用信息。基于此形成了一套程序，通过该程序可以对医疗全记录信息进行提炼和评估，以校验不同代码的诊断信息。“迷你哨点研究”还对现行常见的临床研究创立了不同的分类以及不同的分析方法，同时还引入了新的统计学、流行病学研究方法，以弥补在分析方面的各种不足。所有的评估都是在不同地区的计算机系统里由独立的数据分中心完成。FDA积极使用该系统，大部分评估使用的都是常用的、可自定义的一些查询(程序)。前瞻性和回顾性的评估也使用这种自定义程序。至今，数以千计的独立程序已经被执行和完成。当前的研究包括主动监测若干种药物和疫苗，扩大人群用药。将常见数据模型扩展到其他一些类型的数据，如从电子医疗记录和注册登记系统，开发不同的新方法，拓展研究能力，评估不同的研究方法以便获得和验证其他相关临床结局。
, http://www.100md.com
1背景介绍
“迷你哨点研究”是连接美国FDA，31家学术研究机构和私人研究机构的一座中间桥梁，该研究拥有数以千计的研究者，共同致力于日常电子医疗数据的收集，主动监测市场上各种医疗产品的安全性，包括药品，生物制品，医疗器械。2009年美国FDA发起该计划，作为“哨点议案”的一个部分。该议案是基于对2007年一项美国国会授权的FDA修订案而诞生的，该修订案倡导“对已批准上市的药物，通过至少100万人群中日常电子数据信息进行主动监测，以评判其安全性[1-2]。“迷你哨点研究”也可以看作是一个试点项目，旨在通过不断调整框架、数据源、分析力、策略、以及实施过程等来满足美国国会对医疗卫生决策的各种要求。
2目标和任务
FDA的目标是创造一个系统，可以在真实世界里准确、及时、常规化地收集电子医疗信息，以便对上市后的医疗产品实行主动监测。之所以称之为“常规化”是为了追求在更为真实的时空里获得这些信息。这样一个系统将扩展原有其他各种监测系统的功能，如包括自发性不良事件报告系统，但不是去替代其他系统。为了达到这个目标，需要开发一个方法学体系和框架以便指导安全监测评估，而且需要具备迅速获得暴露于相关医疗产品的个体的多个队列，从而获得特定的评价结局，同时可以通过使用可自定义的计算机程序进行系列核心评估。FDA被要求通过使用这些分布式数据方法而非通过营造一个集中数据平台达到这个目标。“迷你哨点研究”的主要任务旨在创建一个“实验室”，该实验室里可以形成和评估各种政策、组织机构、实施过程以及各种科学研究方法。这些研究方法有可能是以后在具体实践过程中将要使用的方法。因此，“迷你哨点研究”可以在目前的这种规整化的医疗数据系统里为FDA提供安全性评估的各种相关信息，同时还可以了解到将来在真实世界主动监测系统的电子医疗数据系统里面临的机遇和挑战。
, 百拇医药
“迷你哨点研究”最初关注的是“信号调整精细化”，即对预先配对的“暴露-结局”进行评估，以发现是否与相关证据关联，见表1，信号调整精细化阶段是三大步骤的第2步，而第1步是信号产生。在信号调整精细化阶段，配对的“暴露-结局”评估可以通过使用自动化规整数据系统产生信号，进而得以识别，比如从产品临床研发过程中，一些预知的可能出现的产品疑问，或预知类似产品的可疑，还有通过不良反应事件的自发报告系统或其他信息来源，都可以获得。“迷你哨点研究”也关注一些信号产生的研究方法，但这不是目前关注的主体。“迷你哨点研究”中的信号精细化措施通常包括2种：对产品的一次性快速累积评估及前瞻性的重复(序贯)累积评估。2种情况都是尽可能地追求标准化工具和方法的快捷和实用。主动监测系统的第三步信号评估是继续信号精细化工作，同时主要评估可能存在的因果关系，并说明具体问题所在，如量效关系、时间效应关系，还是内部个体存在的变异风险等。信号调整和评估这2个阶段存在重叠现象，而后者更依赖特定的具体研究计划。信号评估现今还不是“迷你哨点研究”的关注重点。“迷你哨点研究”的另外一个任务就是对FDA常规活动所带来的影响进行快速评估。这种评估的目的在于评价新规则，新法规对于处方行为和医疗结局的影响力，比如新的黑框警告。总之，“迷你哨点研究”当前的任务主要包括以下7个方面：形成一个数据分中心和多方专家的联合实体；形成相关研究策略和实践步骤；形成一个能够进入电子医疗数据系统和医疗全记录的分布式数据系统；开发安全保密沟通机制和能力；评估现有安全性评估科研究方法，同时根据需要开发一些新的流行病学和统计学方法；评估FDA关注的那些已经匹配过不良反应事件的产品；评估FDA相关管制行动的影响。, 百拇医药(谢雁鸣 廖星 申浩)
[关键词]美国FDA；迷你哨点研究；中药注射剂；上市后监测
“迷你哨点研究”(mini-sentinel program)是由美国FDA(U.S.Food and Drug Administration)于2009年发起的一项研究。该研究是“哨点研究倡议原则”的一部分，作为对2007年美国国会制定的“《FDA修订法》的一种回应。2年之后“迷你哨点研究”纳入了31个学术和个体研究机构。同时研发了一套分布式安全数据系统，并制定了相关的规则、步骤和技术规范。该系统包括不同模块的数据集，同时和普通数据集结构一致，如入院信息，一般信息，就诊信息，诊断信息，治疗过程以及门诊处方信息等。这种分布型数据集目前还包括来自2000—2011年的3亿“人-年”(person-years)医保数据，24亿就诊信息，29亿处方用药信息，以及2005年以后相关的实验室指标和一些重要的生命体征数据。同时还有一个主动监测性质的数据质量评估和鉴定方案，相关的医疗保健和用药信息也可以获得。通过对相关病例资料系统整理，可获得对这类医保数据用处的评估，及有关结局评价的有用信息。基于此形成了一套程序，通过该程序可以对医疗全记录信息进行提炼和评估，以校验不同代码的诊断信息。“迷你哨点研究”还对现行常见的临床研究创立了不同的分类以及不同的分析方法，同时还引入了新的统计学、流行病学研究方法，以弥补在分析方面的各种不足。所有的评估都是在不同地区的计算机系统里由独立的数据分中心完成。FDA积极使用该系统，大部分评估使用的都是常用的、可自定义的一些查询(程序)。前瞻性和回顾性的评估也使用这种自定义程序。至今，数以千计的独立程序已经被执行和完成。当前的研究包括主动监测若干种药物和疫苗，扩大人群用药。将常见数据模型扩展到其他一些类型的数据，如从电子医疗记录和注册登记系统，开发不同的新方法，拓展研究能力，评估不同的研究方法以便获得和验证其他相关临床结局。
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1背景介绍
“迷你哨点研究”是连接美国FDA，31家学术研究机构和私人研究机构的一座中间桥梁，该研究拥有数以千计的研究者，共同致力于日常电子医疗数据的收集，主动监测市场上各种医疗产品的安全性，包括药品，生物制品，医疗器械。2009年美国FDA发起该计划，作为“哨点议案”的一个部分。该议案是基于对2007年一项美国国会授权的FDA修订案而诞生的，该修订案倡导“对已批准上市的药物，通过至少100万人群中日常电子数据信息进行主动监测，以评判其安全性[1-2]。“迷你哨点研究”也可以看作是一个试点项目，旨在通过不断调整框架、数据源、分析力、策略、以及实施过程等来满足美国国会对医疗卫生决策的各种要求。
2目标和任务
FDA的目标是创造一个系统，可以在真实世界里准确、及时、常规化地收集电子医疗信息，以便对上市后的医疗产品实行主动监测。之所以称之为“常规化”是为了追求在更为真实的时空里获得这些信息。这样一个系统将扩展原有其他各种监测系统的功能，如包括自发性不良事件报告系统，但不是去替代其他系统。为了达到这个目标，需要开发一个方法学体系和框架以便指导安全监测评估，而且需要具备迅速获得暴露于相关医疗产品的个体的多个队列，从而获得特定的评价结局，同时可以通过使用可自定义的计算机程序进行系列核心评估。FDA被要求通过使用这些分布式数据方法而非通过营造一个集中数据平台达到这个目标。“迷你哨点研究”的主要任务旨在创建一个“实验室”，该实验室里可以形成和评估各种政策、组织机构、实施过程以及各种科学研究方法。这些研究方法有可能是以后在具体实践过程中将要使用的方法。因此，“迷你哨点研究”可以在目前的这种规整化的医疗数据系统里为FDA提供安全性评估的各种相关信息，同时还可以了解到将来在真实世界主动监测系统的电子医疗数据系统里面临的机遇和挑战。
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“迷你哨点研究”最初关注的是“信号调整精细化”，即对预先配对的“暴露-结局”进行评估，以发现是否与相关证据关联，见表1，信号调整精细化阶段是三大步骤的第2步，而第1步是信号产生。在信号调整精细化阶段，配对的“暴露-结局”评估可以通过使用自动化规整数据系统产生信号，进而得以识别，比如从产品临床研发过程中，一些预知的可能出现的产品疑问，或预知类似产品的可疑，还有通过不良反应事件的自发报告系统或其他信息来源，都可以获得。“迷你哨点研究”也关注一些信号产生的研究方法，但这不是目前关注的主体。“迷你哨点研究”中的信号精细化措施通常包括2种：对产品的一次性快速累积评估及前瞻性的重复(序贯)累积评估。2种情况都是尽可能地追求标准化工具和方法的快捷和实用。主动监测系统的第三步信号评估是继续信号精细化工作，同时主要评估可能存在的因果关系，并说明具体问题所在，如量效关系、时间效应关系，还是内部个体存在的变异风险等。信号调整和评估这2个阶段存在重叠现象，而后者更依赖特定的具体研究计划。信号评估现今还不是“迷你哨点研究”的关注重点。“迷你哨点研究”的另外一个任务就是对FDA常规活动所带来的影响进行快速评估。这种评估的目的在于评价新规则，新法规对于处方行为和医疗结局的影响力，比如新的黑框警告。总之，“迷你哨点研究”当前的任务主要包括以下7个方面：形成一个数据分中心和多方专家的联合实体；形成相关研究策略和实践步骤；形成一个能够进入电子医疗数据系统和医疗全记录的分布式数据系统；开发安全保密沟通机制和能力；评估现有安全性评估科研究方法，同时根据需要开发一些新的流行病学和统计学方法；评估FDA关注的那些已经匹配过不良反应事件的产品；评估FDA相关管制行动的影响。, 百拇医药(谢雁鸣 廖星 申浩)