2 免疫检查点抑制剂的联用及临床效果

    相较前几代免疫疗法，第四代免疫检查点抑制剂的精准性、适应性得到了广泛认可;但在免疫检查点抑制剂的临床应用中，仍有很多癌症患者会对该疗法产生抗性或复发[43]。解决这个问题的策略之一是使用联合疗法靶向不同的免疫检查点蛋白，此策略不仅可解决肿瘤细胞表面缺少特异性抗原、肿瘤组织中浸润的T细胞数量减少、T细胞耗竭、抗体本身被巨噬细胞吞噬等原因造成的耐药性问题，还能充分发挥免疫检查点抑制剂在杀灭肿瘤细胞的互补作用[43-44]，进而突破应答率不足的瓶颈。目前的主要联用策略如下：

    2.1 与PD-1抑制剂的联用

    相关研究表明，与单独表达PD-1的T细胞相比，共同表达PD-1和LAG-3、TIM-3等其他抑制分子的T细胞活性更低[45-46]，故联合阻断比单独阻断任一检查点更能有效抑制肿瘤生长。

    2.1.1 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联用 相关研究表明，CTLA-4主要在淋巴结中的免疫循环早期阶段抑制T细胞，而PD-1主要抑制后期外周組织或肿瘤部位的Tc细胞和NK细胞的激活 ......