注射用头孢吡肟与克林霉素、氨茶碱、维生素C注射液的配伍稳定性考察
作者：郑师明 司徒冰 黎刚
单位：广州医学院附属广州市第二人民医院药剂科,广州市 510150
关键词：
中国药房000224
头孢吡肟为新一代的头孢菌素类抗生素，对需氧的革蓝氏阴性及阳性细菌均有抗菌活性。与其它头孢菌素相比，抗菌谱广，对耐其它头孢菌素的细菌感染有效。本试验对头孢吡肟与克林霉素、氨茶碱、维生素C注射液配伍的稳定性进行考察，以期为临床配伍用药提供依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
UV-160A紫外分光光度计(日本岛津)；FA1004型电子天平(上海天平仪器厂)；H.H.S21-6电热恒温水浴锅(广东汕头医疗器械二厂)；pHS-3C型酸度计(上海伟业仪器厂)。
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1.2 试药
注射用马斯平(含头孢吡肟1.0g、L-精氨酸0.725g，中美上海施贵宝制药有限公司，批号9901796)；氨茶碱注射液(0.25g/2ml，湖南制药厂，批号981012-9)；克林霉素磷酸酯注射液(0.3g/2ml，湖南衡阳制药厂，批号9901271)；维生素C注射液(0.58g/2ml，江苏省金坛市制药厂，批号9910162)；5%葡萄糖注射液(500ml，本院制剂室，批号990317)；0.9%氯化钠注射液(500ml，本院制剂室，批号990302)；头孢吡肟(含量99.1%)和L-精氨酸(含量98.2%)工作参比品(中美上海施贵宝制药有限公司)；氨茶碱、克林霉素磷酸酯、维生素C对照品(中国药品生物制品检定所)。
2 实验方法与结果
2.1 紫外光谱扫描
取头孢吡肟、L-精氨酸、氨茶碱、克林霉素磷酸酯、维生素C对照品适量，精密称定，分别置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。再分别精取1.0ml置50ml容量瓶中，加水稀释配成以下9种溶液：(1)头孢吡肟40μg/ml、(2)L-精氨酸29μg/ml、(3)氨茶碱20μg/ml、(4)克林霉素磷酸酯24μg/ml、(5)维生素C40μg/ml、(6)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml、(7)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml+氨茶碱20μg/ml、(8)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml+克林霉素磷酸酯24μg/ml、(9)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml+维生素C40μg/ml。在200nm～400nm波长范围内，分别以(1)、(3)、(4)、(5)和水为空白，对以上9种溶液进行扫描，结果见表1。272nm为氨茶碱的最大吸收波长，235nm和257nm为头孢吡肟的最大吸收波长，265nm为维生素C的最大吸收波长，与文献报道一致[1，2]。L-精氨酸对头孢吡肟的吸收无干扰。维生素C与头孢吡肟、L-精氨酸混合后，头孢吡肟的吸收峰迁移，峰形改变，说明两者配伍后发生反应。
, 百拇医药
表1 9种溶液的最大吸收波长 溶液-空白
λmax
溶液-空白
λmax
(1)-Ⅰ
235、257
(6)-Ⅰ
235、257
(2)-Ⅰ
/
(7)-Ⅱ
272
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(3)-Ⅰ
272
(7)-Ⅲ
235、257
(4)-Ⅰ
/
(8)-Ⅵ
235、257
(5)-Ⅰ
265
(9)-Ⅴ
221、294
2.2 标准曲线的制备
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2.2.1 头孢吡肟的标准曲线：取头孢吡肟对照品100mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。再从中精取2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5ml置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。在257nm处测定吸收度，得线性回归方程：A=0.0 316+37.37C(γ=0.99 996，线性范围：20.24～45.63μg/ml)。
2.2.2 氨茶碱的标准曲线：取氨茶碱对照品125mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。再从中精取0.4、0.8、1.2、1.6、2.0ml置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。在272nm处测定吸收度，得线性回归方程：A=—0.0 059+46.94C(γ=0.99 994，线性范围：5.0 172～25.086μg/ml)。
2.3 回收率试验
分别在25℃和37℃下，取头孢吡肟对照品Ⅰ200mg、氨茶碱对照品Ⅱ100mg、克林霉素磷酸酯对照品Ⅲ 120mg各3份，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精取(1)Ⅰ液2.0ml+Ⅱ液2.0ml、(2)Ⅰ液2.0ml+Ⅲ液2.0ml、(3)Ⅰ液2.0ml、(4)Ⅱ液2.0ml、(5)Ⅲ液2.0ml置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。以(3)液为空白在272nm处测定(1)液，以(4)液为空白在257nm处测定(1)液，以(5)液为空白在257nm处测定(2)液的吸收度，并分别代入线性回归方程，计算头孢吡肟、氨茶碱的含量，结果见表2。表2 回收率试验结果(n=3)
, 百拇医药
(1)中头孢吡肟
(1)中氨茶碱
(2)中头孢吡肟
平均回收率(%)
RSD(%)
平均回收率(%)
RSD(%)
平均回收率(%)
RSD(%)
25℃
101.32
2.14
, 百拇医药
96.19
1.8
101.37
1.96
37℃
97.48
2.90
96.84
2.53
98.19
0.88
2.4 稳定性试验
2.4.1 头孢吡肟与氨茶碱：取注射用马斯平1.0g(按头孢吡肟计)置容量瓶中，用输液溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精取(1 )马斯平5.0ml+氨茶碱注射液0.4ml、(2 )氨茶碱注射液0.4ml、(3 )马斯平5.0ml于容量瓶中加输液稀释至刻度，摇匀。分别在25 ℃和37 ℃条件下，于0、0.5、1、2、4、6h观察外观，测定pH，并分别精密量取上述3种溶液2.0ml置100ml容量瓶中，加输液稀释至刻度，摇匀。以(2 )为空白在257nm处、以(3 )为空白在272nm处测定(1 )液的吸收度，并观察吸收峰形的变化。结果表明，在25 ℃和37 ℃下，马斯平与氨茶碱分别与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍6h，混合液由无色变黄色；逐渐发出氨臭，并随时间的延长，臭味越来越浓；pH值呈下降趋势；头孢吡肟与氨茶碱的浓度均下降，且下降程度37 ℃>25 ℃。
, 百拇医药
2.4.2 头孢吡肟与克林霉素：取注射用马斯平1.0g(按头孢吡肟计)置50ml容量瓶中，用输液溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精取(1)马斯平5.0ml+克林霉素磷酸酯注射液0.8ml、(2)克林霉素磷酸酯注射液0.8ml置50ml容量瓶中，加输液稀释至刻度，摇匀。分别在25℃和37℃条件下，于0、0.5、1、2、4、6h观察外观，测定pH，并精密量取上述2种溶液2.0ml置100ml容量瓶中，加输液稀释至刻度，摇匀。以(2)为空白在257nm处测定(1)液的吸收度，并观察吸收峰形的变化。结果表明，在25℃和37℃条件下，马斯平与克林霉素分别在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍，6h内，混合液的外观保持澄清透明，pH值无明显变化。头孢吡肟的紫外吸收峰没有移动，吸收曲线形状无改变，未见其它吸收峰产生，相对百分含量>95%。
3 讨论
Rodenas V.等报道[3]，马斯平注射剂中的头孢吡肟与L-精氨酸的零阶光谱重叠。但本实验中，L-精氨酸仅在200nm～215nm处有微弱吸收，在220nm～400nm范围内对头孢吡肟的吸收无干扰。
, 百拇医药
维生素分子中有二烯醇基的存在，极易被氧化为二酮基而具有强还原性。马斯平与维生素C混合后，头孢吡肟的吸收峰马上改变，说明发生了变化。因此，头孢吡肟不宜与维生素C配伍使用。
头孢类抗生素最稳定的pH范围为3.5～6.5[4]，而马斯平与氨茶碱配伍后，混合液的pH>8，在碱性条件下，将促进头孢吡肟的水解反应使含量下降。由于水解产物呈酸性，使混合液的pH下降，氨茶碱则更易吸收空气中的二氧化碳，生成碳酸乙二胺和茶碱，从而使含量下降。两者的相互反应随温度升高而加快，含量下降的趋势亦相应加快。因此，头孢吡肟亦不宜与氨茶碱等碱性药物配伍使用。
在25℃和37℃下，马斯平与克林霉素分别在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍，6h内混合液的外观保持无色澄清透明，pH值、头孢吡肟的紫外吸收图谱、初始浓度均无明显改变，两者可以配伍使用。
参考文献：
, 百拇医药
[1] Susan Budavari，Maryadele J.O Neil， Ann Smith，et al.The Merck Index[M].12th edition. New Jersey ：Merck Resesrch Laboratories，1996：317.
[2]中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].注释.1990年版.北京：化学工业生版社、人民卫生出版社，1990：723.
[3]Rodenas V， Alberto Parra， Javier Garcia-Villanova，et al. Simultaneous determination of cefepime and L-arginine in injections by second-derivative spectrophotometry[J]. J Pharm Biomed Anal，1995，13(9)：1095.
[4]罗国平.头孢类抗生素溶解和配伍时应注意的问题.中国医院药学杂志，1987.7(1)：10
(收稿日期：2000-01-25), 百拇医药
单位：广州医学院附属广州市第二人民医院药剂科,广州市 510150
关键词：
中国药房000224
头孢吡肟为新一代的头孢菌素类抗生素，对需氧的革蓝氏阴性及阳性细菌均有抗菌活性。与其它头孢菌素相比，抗菌谱广，对耐其它头孢菌素的细菌感染有效。本试验对头孢吡肟与克林霉素、氨茶碱、维生素C注射液配伍的稳定性进行考察，以期为临床配伍用药提供依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
UV-160A紫外分光光度计(日本岛津)；FA1004型电子天平(上海天平仪器厂)；H.H.S21-6电热恒温水浴锅(广东汕头医疗器械二厂)；pHS-3C型酸度计(上海伟业仪器厂)。
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1.2 试药
注射用马斯平(含头孢吡肟1.0g、L-精氨酸0.725g，中美上海施贵宝制药有限公司，批号9901796)；氨茶碱注射液(0.25g/2ml，湖南制药厂，批号981012-9)；克林霉素磷酸酯注射液(0.3g/2ml，湖南衡阳制药厂，批号9901271)；维生素C注射液(0.58g/2ml，江苏省金坛市制药厂，批号9910162)；5%葡萄糖注射液(500ml，本院制剂室，批号990317)；0.9%氯化钠注射液(500ml，本院制剂室，批号990302)；头孢吡肟(含量99.1%)和L-精氨酸(含量98.2%)工作参比品(中美上海施贵宝制药有限公司)；氨茶碱、克林霉素磷酸酯、维生素C对照品(中国药品生物制品检定所)。
2 实验方法与结果
2.1 紫外光谱扫描
取头孢吡肟、L-精氨酸、氨茶碱、克林霉素磷酸酯、维生素C对照品适量，精密称定，分别置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。再分别精取1.0ml置50ml容量瓶中，加水稀释配成以下9种溶液：(1)头孢吡肟40μg/ml、(2)L-精氨酸29μg/ml、(3)氨茶碱20μg/ml、(4)克林霉素磷酸酯24μg/ml、(5)维生素C40μg/ml、(6)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml、(7)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml+氨茶碱20μg/ml、(8)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml+克林霉素磷酸酯24μg/ml、(9)头孢吡肟40μg/ml+L-精氨酸29μg/ml+维生素C40μg/ml。在200nm～400nm波长范围内，分别以(1)、(3)、(4)、(5)和水为空白，对以上9种溶液进行扫描，结果见表1。272nm为氨茶碱的最大吸收波长，235nm和257nm为头孢吡肟的最大吸收波长，265nm为维生素C的最大吸收波长，与文献报道一致[1，2]。L-精氨酸对头孢吡肟的吸收无干扰。维生素C与头孢吡肟、L-精氨酸混合后，头孢吡肟的吸收峰迁移，峰形改变，说明两者配伍后发生反应。
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表1 9种溶液的最大吸收波长 溶液-空白
λmax
溶液-空白
λmax
(1)-Ⅰ
235、257
(6)-Ⅰ
235、257
(2)-Ⅰ
/
(7)-Ⅱ
272
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(3)-Ⅰ
272
(7)-Ⅲ
235、257
(4)-Ⅰ
/
(8)-Ⅵ
235、257
(5)-Ⅰ
265
(9)-Ⅴ
221、294
2.2 标准曲线的制备
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2.2.1 头孢吡肟的标准曲线：取头孢吡肟对照品100mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。再从中精取2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5ml置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。在257nm处测定吸收度，得线性回归方程：A=0.0 316+37.37C(γ=0.99 996，线性范围：20.24～45.63μg/ml)。
2.2.2 氨茶碱的标准曲线：取氨茶碱对照品125mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。再从中精取0.4、0.8、1.2、1.6、2.0ml置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。在272nm处测定吸收度，得线性回归方程：A=—0.0 059+46.94C(γ=0.99 994，线性范围：5.0 172～25.086μg/ml)。
2.3 回收率试验
分别在25℃和37℃下，取头孢吡肟对照品Ⅰ200mg、氨茶碱对照品Ⅱ100mg、克林霉素磷酸酯对照品Ⅲ 120mg各3份，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精取(1)Ⅰ液2.0ml+Ⅱ液2.0ml、(2)Ⅰ液2.0ml+Ⅲ液2.0ml、(3)Ⅰ液2.0ml、(4)Ⅱ液2.0ml、(5)Ⅲ液2.0ml置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。以(3)液为空白在272nm处测定(1)液，以(4)液为空白在257nm处测定(1)液，以(5)液为空白在257nm处测定(2)液的吸收度，并分别代入线性回归方程，计算头孢吡肟、氨茶碱的含量，结果见表2。表2 回收率试验结果(n=3)
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(1)中头孢吡肟
(1)中氨茶碱
(2)中头孢吡肟
平均回收率(%)
RSD(%)
平均回收率(%)
RSD(%)
平均回收率(%)
RSD(%)
25℃
101.32
2.14
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96.19
1.8
101.37
1.96
37℃
97.48
2.90
96.84
2.53
98.19
0.88
2.4 稳定性试验
2.4.1 头孢吡肟与氨茶碱：取注射用马斯平1.0g(按头孢吡肟计)置容量瓶中，用输液溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精取(1 )马斯平5.0ml+氨茶碱注射液0.4ml、(2 )氨茶碱注射液0.4ml、(3 )马斯平5.0ml于容量瓶中加输液稀释至刻度，摇匀。分别在25 ℃和37 ℃条件下，于0、0.5、1、2、4、6h观察外观，测定pH，并分别精密量取上述3种溶液2.0ml置100ml容量瓶中，加输液稀释至刻度，摇匀。以(2 )为空白在257nm处、以(3 )为空白在272nm处测定(1 )液的吸收度，并观察吸收峰形的变化。结果表明，在25 ℃和37 ℃下，马斯平与氨茶碱分别与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍6h，混合液由无色变黄色；逐渐发出氨臭，并随时间的延长，臭味越来越浓；pH值呈下降趋势；头孢吡肟与氨茶碱的浓度均下降，且下降程度37 ℃>25 ℃。
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2.4.2 头孢吡肟与克林霉素：取注射用马斯平1.0g(按头孢吡肟计)置50ml容量瓶中，用输液溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精取(1)马斯平5.0ml+克林霉素磷酸酯注射液0.8ml、(2)克林霉素磷酸酯注射液0.8ml置50ml容量瓶中，加输液稀释至刻度，摇匀。分别在25℃和37℃条件下，于0、0.5、1、2、4、6h观察外观，测定pH，并精密量取上述2种溶液2.0ml置100ml容量瓶中，加输液稀释至刻度，摇匀。以(2)为空白在257nm处测定(1)液的吸收度，并观察吸收峰形的变化。结果表明，在25℃和37℃条件下，马斯平与克林霉素分别在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍，6h内，混合液的外观保持澄清透明，pH值无明显变化。头孢吡肟的紫外吸收峰没有移动，吸收曲线形状无改变，未见其它吸收峰产生，相对百分含量>95%。
3 讨论
Rodenas V.等报道[3]，马斯平注射剂中的头孢吡肟与L-精氨酸的零阶光谱重叠。但本实验中，L-精氨酸仅在200nm～215nm处有微弱吸收，在220nm～400nm范围内对头孢吡肟的吸收无干扰。
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维生素分子中有二烯醇基的存在，极易被氧化为二酮基而具有强还原性。马斯平与维生素C混合后，头孢吡肟的吸收峰马上改变，说明发生了变化。因此，头孢吡肟不宜与维生素C配伍使用。
头孢类抗生素最稳定的pH范围为3.5～6.5[4]，而马斯平与氨茶碱配伍后，混合液的pH>8，在碱性条件下，将促进头孢吡肟的水解反应使含量下降。由于水解产物呈酸性，使混合液的pH下降，氨茶碱则更易吸收空气中的二氧化碳，生成碳酸乙二胺和茶碱，从而使含量下降。两者的相互反应随温度升高而加快，含量下降的趋势亦相应加快。因此，头孢吡肟亦不宜与氨茶碱等碱性药物配伍使用。
在25℃和37℃下，马斯平与克林霉素分别在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍，6h内混合液的外观保持无色澄清透明，pH值、头孢吡肟的紫外吸收图谱、初始浓度均无明显改变，两者可以配伍使用。
参考文献：
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[1] Susan Budavari，Maryadele J.O Neil， Ann Smith，et al.The Merck Index[M].12th edition. New Jersey ：Merck Resesrch Laboratories，1996：317.
[2]中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典(二部)[S].注释.1990年版.北京：化学工业生版社、人民卫生出版社，1990：723.
[3]Rodenas V， Alberto Parra， Javier Garcia-Villanova，et al. Simultaneous determination of cefepime and L-arginine in injections by second-derivative spectrophotometry[J]. J Pharm Biomed Anal，1995，13(9)：1095.
[4]罗国平.头孢类抗生素溶解和配伍时应注意的问题.中国医院药学杂志，1987.7(1)：10
(收稿日期：2000-01-25), 百拇医药