乳腺癌的辅助内分泌治疗
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参见附件(112kb)。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 黄 欧 沈坤炜
经过 100 多年的演变，乳腺癌的内分泌治疗已经从早期一个无足轻重的缺乏针对性的治疗，发展成为一种独立的依赖激素受体状况来指导临床应用的可预见性的治疗。内分泌治疗因其方式多样、不良反应小、疗效显著、疾病缓解时间长、患者耐受性好，被常规用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗，成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
一、内分泌治疗的发展史
在所有肿瘤的内分泌治疗中，乳腺癌内分泌治疗的研究开展最早，也最为成功。早在激素受体发现以前，就已经开始了乳腺癌内分泌治疗的临床研究(主要发展过程见表 1 )。
表 1 乳腺癌内分泌治疗发展过程
年份 治疗方式 报道作者 1896 卵巢切除术( Oophorotomy ) Beatson 1922 卵巢放疗去( RT castration ) De Courmelles 1944 人工合成己烯雌酚( Estrobene ) Haddow 1951 孕激素( Progestogen ) Escher 1952 肾上腺切除术( Adrenalectomy ) Huggins C 1952 垂体切除术( Pituitectomy ) Luft R 1958 糖皮质激素( Glucocorticoid ) Kofman S 1967 氨鲁米特( Aminoglutethimide ) Cash R 1971 三苯氧胺 (Tamoxifen) Cole 1982 LHRH 类似物( LHRH analog ) Klijin 1984 雄烯二酮( Androstenedione ) Coombes 1986 福美坦( Formestane ) Goss PE 1988 雷洛昔芬( Raloxifene ) Buzdar 1993 来曲唑( Letrozole ) Iveson 1995 依西美坦( Exemestane ) Zilembo 1995 氟维司群( Faslodex ) Howell 1995 阿那曲唑( Anastrozole ) Plourde 乳腺癌内分泌治疗发展史上最具有划时代意义的是 ER 受体的发现和他莫昔芬药物的出现。 1962 年 Jensen 等成功用放射性核素标记雌二醇，并于 1968 年从乳腺癌细胞中分离出雌激素受体( ER )，推动了乳腺癌细胞内 ER 分子作用机制的研究，为以后 ER 检测指导内分泌治疗创造了条件，也标志着内分泌分子靶向治疗的开始。 1971 年第一个非甾体类抗雌激素药物他莫昔芬( Tamoxifen ，三苯氧胺)的临床研究，开始了实验室 ER 分子研究与临床乳腺癌治疗相结合的探索。
二、内分泌治疗方式的分类
乳腺癌辅助内分泌治疗可以根据其作用机制可分为以下三类：
1 )选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， Selective estrogen receptor modulator )；
2 )芳香化酶抑制剂( Aromatase Inhibitors ， AIs )；
3 )卵巢去势。
(一)选择性雌激素受体调变剂
随着对三苯氧胺作用机制研究的深入 ， 人们开始意识到 ， 一定的配体可以通过不同途径调节 ER 的作用。这促进了很多可以特异性和选择性地影响 ER 功能的改良药物的出现。我们把这些以三苯氧胺结构为原型开发出来的一类药物称为选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， selective estrogen receptor modulators )。 SERMs 的活性范围从几乎完全的雌激素样作用活性到几乎完全的抗雌激素作用活性，开发的药物应用范围从预防和治疗骨质疏松到预防和治疗乳腺癌。
SERMs 一般可分为三类：( 1 )雌激素衍生物，如三苯氧胺；( 2 )其他非甾体复合物，如雷洛昔芬( raloxifene )；( 3 )甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群。目前用于乳腺癌辅助内分泌治疗的 SERMs 主要为雌激素衍生物三苯氧胺和托瑞米芬(法乐通， toremifene )。由于新研制的氟维司群的特殊作用，也有人把其单独归类称为纯化的抗雌激素药物或雌激素受体下调剂等。
1 .三苯氧胺
三苯氧胺为雌激素的衍生物，其结构与雌激素相似。其体内主要的代谢产物是去甲基三苯氧胺和 4 羟基三苯氧胺，和 17?- 雌二醇有类似的亲和力，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺及其代谢产物的半衰期较长，停药后数月，组织内仍可继续残留。三苯氧胺和其他 SERMs 一样能与 ER 结合，主要发挥抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 期，从而减慢细胞的分裂和生长。此外，最近研究发现，三苯氧胺还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 -? 、原癌基因 c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。
三苯氧胺使用至今已有 30 多年历史，分别于 1973 和 1977 在英国和美国被批准用于晚期乳腺癌的治疗。其主要的辅助内分泌治疗的研究主要包括以下几个临床试验(见表 2 )。
表 2 三苯氧胺治疗的临床试验
试验 入组主要条件 方案 5 年以下三苯氧胺辅助治疗主要研究 NATO 试验 淋巴结、激素受体、绝经状况
均无限制 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 )随访 Stockholm 试验 淋巴结阴性、绝经后 ( 1 ) 5 年 TAM
( 2 )随访 SBCCG 试验 绝经后 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 ) 5 年 TAM 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 Scottish 试验 淋巴结阴性或绝经后淋巴结阳性 ( 1 ) 5 年 TAM → A ：随访
B ：继续使用至复发
( 2 )出现复发后再使用 TAM NSABPB-14 A ：淋巴结阴性、激素受体阳性
B ：完成 5 年 TAM 治疗 A ：( 1 ) 5 年 TAM
( 2 ) 5 年安慰剂
B ：( 1 )继续使用 5 年 TAM
( 2 )继续使用 5 年安慰剂 正在进行的 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 ATLAS 试验
激素受体阳性或未知、完成 5 年 TAM 治疗 ? 继续使用 5 年 TAM
? 随访 aTTom 试验 完成 2 年 TAM 治疗 ? 继续使用 3 年 TAM → 随访
? 继续使用 8 年 TAM 由于三苯氧胺使用安全、疗效肯定、价廉、耐受性较好等优点被广泛用于激素受体阳性乳腺癌的治疗。在以后的近 20 年里，三苯氧胺的适应症在逐渐地扩展，现在已批准用于所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性乳腺癌治疗(其适应症发展历程见表 3 )。
表 3 三苯氧胺适应症发展历程
时间 美国 FDA ( Food and Drug Administration )批准的使用适应症 1985 年 批准和化疗联合用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗 1986 年 批准三苯氧胺可以单独用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 1989 年 批准绝经前激素受体阳性的晚期乳腺癌内分泌治疗 1990 年 批准激素受体阳性且淋巴结阴性的绝经前和绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 1998 年 批准具有高危因素的绝经前或绝经后妇女的预防性治疗 2001 年 批准乳腺导管内癌局部治疗后(手术 / 放疗)的辅助内分泌治疗 2005 年 ......
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 黄 欧 沈坤炜
经过 100 多年的演变，乳腺癌的内分泌治疗已经从早期一个无足轻重的缺乏针对性的治疗，发展成为一种独立的依赖激素受体状况来指导临床应用的可预见性的治疗。内分泌治疗因其方式多样、不良反应小、疗效显著、疾病缓解时间长、患者耐受性好，被常规用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗，成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
一、内分泌治疗的发展史
在所有肿瘤的内分泌治疗中，乳腺癌内分泌治疗的研究开展最早，也最为成功。早在激素受体发现以前，就已经开始了乳腺癌内分泌治疗的临床研究(主要发展过程见表 1 )。
表 1 乳腺癌内分泌治疗发展过程
年份 治疗方式 报道作者 1896 卵巢切除术( Oophorotomy ) Beatson 1922 卵巢放疗去( RT castration ) De Courmelles 1944 人工合成己烯雌酚( Estrobene ) Haddow 1951 孕激素( Progestogen ) Escher 1952 肾上腺切除术( Adrenalectomy ) Huggins C 1952 垂体切除术( Pituitectomy ) Luft R 1958 糖皮质激素( Glucocorticoid ) Kofman S 1967 氨鲁米特( Aminoglutethimide ) Cash R 1971 三苯氧胺 (Tamoxifen) Cole 1982 LHRH 类似物( LHRH analog ) Klijin 1984 雄烯二酮( Androstenedione ) Coombes 1986 福美坦( Formestane ) Goss PE 1988 雷洛昔芬( Raloxifene ) Buzdar 1993 来曲唑( Letrozole ) Iveson 1995 依西美坦( Exemestane ) Zilembo 1995 氟维司群( Faslodex ) Howell 1995 阿那曲唑( Anastrozole ) Plourde 乳腺癌内分泌治疗发展史上最具有划时代意义的是 ER 受体的发现和他莫昔芬药物的出现。 1962 年 Jensen 等成功用放射性核素标记雌二醇，并于 1968 年从乳腺癌细胞中分离出雌激素受体( ER )，推动了乳腺癌细胞内 ER 分子作用机制的研究，为以后 ER 检测指导内分泌治疗创造了条件，也标志着内分泌分子靶向治疗的开始。 1971 年第一个非甾体类抗雌激素药物他莫昔芬( Tamoxifen ，三苯氧胺)的临床研究，开始了实验室 ER 分子研究与临床乳腺癌治疗相结合的探索。
二、内分泌治疗方式的分类
乳腺癌辅助内分泌治疗可以根据其作用机制可分为以下三类：
1 )选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， Selective estrogen receptor modulator )；
2 )芳香化酶抑制剂( Aromatase Inhibitors ， AIs )；
3 )卵巢去势。
(一)选择性雌激素受体调变剂
随着对三苯氧胺作用机制研究的深入 ， 人们开始意识到 ， 一定的配体可以通过不同途径调节 ER 的作用。这促进了很多可以特异性和选择性地影响 ER 功能的改良药物的出现。我们把这些以三苯氧胺结构为原型开发出来的一类药物称为选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， selective estrogen receptor modulators )。 SERMs 的活性范围从几乎完全的雌激素样作用活性到几乎完全的抗雌激素作用活性，开发的药物应用范围从预防和治疗骨质疏松到预防和治疗乳腺癌。
SERMs 一般可分为三类：( 1 )雌激素衍生物，如三苯氧胺；( 2 )其他非甾体复合物，如雷洛昔芬( raloxifene )；( 3 )甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群。目前用于乳腺癌辅助内分泌治疗的 SERMs 主要为雌激素衍生物三苯氧胺和托瑞米芬(法乐通， toremifene )。由于新研制的氟维司群的特殊作用，也有人把其单独归类称为纯化的抗雌激素药物或雌激素受体下调剂等。
1 .三苯氧胺
三苯氧胺为雌激素的衍生物，其结构与雌激素相似。其体内主要的代谢产物是去甲基三苯氧胺和 4 羟基三苯氧胺，和 17?- 雌二醇有类似的亲和力，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺及其代谢产物的半衰期较长，停药后数月，组织内仍可继续残留。三苯氧胺和其他 SERMs 一样能与 ER 结合，主要发挥抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 期，从而减慢细胞的分裂和生长。此外，最近研究发现，三苯氧胺还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 -? 、原癌基因 c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。
三苯氧胺使用至今已有 30 多年历史，分别于 1973 和 1977 在英国和美国被批准用于晚期乳腺癌的治疗。其主要的辅助内分泌治疗的研究主要包括以下几个临床试验(见表 2 )。
表 2 三苯氧胺治疗的临床试验
试验 入组主要条件 方案 5 年以下三苯氧胺辅助治疗主要研究 NATO 试验 淋巴结、激素受体、绝经状况
均无限制 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 )随访 Stockholm 试验 淋巴结阴性、绝经后 ( 1 ) 5 年 TAM
( 2 )随访 SBCCG 试验 绝经后 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 ) 5 年 TAM 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 Scottish 试验 淋巴结阴性或绝经后淋巴结阳性 ( 1 ) 5 年 TAM → A ：随访
B ：继续使用至复发
( 2 )出现复发后再使用 TAM NSABPB-14 A ：淋巴结阴性、激素受体阳性
B ：完成 5 年 TAM 治疗 A ：( 1 ) 5 年 TAM
( 2 ) 5 年安慰剂
B ：( 1 )继续使用 5 年 TAM
( 2 )继续使用 5 年安慰剂 正在进行的 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 ATLAS 试验
激素受体阳性或未知、完成 5 年 TAM 治疗 ? 继续使用 5 年 TAM
? 随访 aTTom 试验 完成 2 年 TAM 治疗 ? 继续使用 3 年 TAM → 随访
? 继续使用 8 年 TAM 由于三苯氧胺使用安全、疗效肯定、价廉、耐受性较好等优点被广泛用于激素受体阳性乳腺癌的治疗。在以后的近 20 年里，三苯氧胺的适应症在逐渐地扩展，现在已批准用于所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性乳腺癌治疗(其适应症发展历程见表 3 )。
表 3 三苯氧胺适应症发展历程
时间 美国 FDA ( Food and Drug Administration )批准的使用适应症 1985 年 批准和化疗联合用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗 1986 年 批准三苯氧胺可以单独用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 1989 年 批准绝经前激素受体阳性的晚期乳腺癌内分泌治疗 1990 年 批准激素受体阳性且淋巴结阴性的绝经前和绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 1998 年 批准具有高危因素的绝经前或绝经后妇女的预防性治疗 2001 年 批准乳腺导管内癌局部治疗后(手术 / 放疗)的辅助内分泌治疗 2005 年 ......
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