哮喘免疫治疗的新进展
一、抗原特异免疫疗法
早在1911年，英国的Noon[2]和Freeman应用变应原特异免疫疗法(SIT)治疗枯草热和过敏性鼻炎获得成功[2]。之后SIT广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗。然而，半个多世纪以来，对SIT治疗哮喘的临床疗效和安全性一直有两种完全不同的观点，在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌[3]。但近年来大量基础和临床研究均证实了该疗法的有效性和安全性，使SIT重新受到重视。Abramson等[4]和Malling[5]总结了1966～1997年发表的29篇有关SIT治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的临床报告，结果表明，SIT是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。新近WHO在抗原免疫疗法现状的报告中指出[6]，SIT对许多花粉(包括花草、豚草等)、屋尘螨及少数动物毛屑(如猫)引起的过敏性哮喘有效。同时将变应原提取物(AE)更名为变应原疫苗(AV)。为了提高疗效和安全性，在WHO的报告中还提出，必须使用标准化的AV，目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的AV不能用作SIT。
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经皮下注射AV的疗效已经确定，但皮下注射带来的不便使患者的依从性下降，通常难以坚持2～3年或更长时间的疗程。近年来有学者试图通过口服、气管内或鼻腔内滴注给予AV来进行SIT，但因疗效不确切，或因患者不能耐受均告失败。唯有经舌下给药途径显示出良好的疗效和安全性，可作为对皮下注射耐受性差或有严重不良反应患者的选择[7]。
为了提高疗效和患者的依从性，目前正在研制开发编码特异变应原蛋白质的质粒DNA(pDNA)。动物试验发现，应用pDNA进行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸细胞(EOS)浸润，并且只需注射2～3次即可获持久免疫[8]。另有报道，应用同时编码数种常见变应原蛋白质和细菌DNA片段的pDNA来进行免疫治疗也在开发之中，其作用机制包括了SIT和诱导Th1型细胞分泌细胞因子的双重作用；此外，应用无致敏性变应原、变应原片段或肽类等进行SIT将是今后研究的方向[6]。
SIT的作用机制主要涉及到降低气道对变应原的特异反应性，但通常并不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈；SIT通过调节Th1/Th2型淋巴细胞之间的平衡而减少Th2型细胞因子如白细胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，从而抑制气道EOS和肥大细胞浸润及IgE的产生；SIT可上调Th1型细胞因子如IL-12、γ干扰素(γIFN)的分泌，后者具有抗过敏及抑制Th2型细胞的活性；SIT还可通过对抗原提呈细胞的作用而阻断变应原诱导的变态反应的发生[4-6，9]。SIT治疗成功的关键在于选择合适的患者，应用标准化的AV，坚持足够疗程并与抗炎对症药物联合应用。考虑到有0.006%～0.100%患者在SIT期间发生全身不良反应(包括哮喘发作、荨麻疹、过敏性休克、甚至死亡)，不少学者主张当患者的一秒钟用力呼气容积(FEV1)或最大呼气流(PEF)<预计值的70%时，应暂时停止SIT治疗[6]。因此，临床上应避免滥用SIT。
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二、抗IL-5制剂
IL-5是由Th2型细胞分泌的细胞因子，对气道慢性炎症的主要效应细胞EOS的分化、成熟、粘附、浸润及凋亡具有独特的作用。给哮喘患者吸入IL-5可加重气道炎症反应，痰中EOS增加；过量表达IL-5转基因小鼠可引起血和肺组织EOS浸润及气道炎症；哮喘患者吸入变应原后骨髓中EOS祖细胞数增加，其表面IL-5受体表达上调[10，11]。因此抗IL-5制剂(包括抗IL-5抗体和IL-5受体拮抗剂)被认为是哮喘治疗的重要目标。抗IL-5抗体已经成功地阻断了小鼠、豚鼠及猴子变应原诱导的气道EOS性炎症及气道高反应性(AHR)[11，12]。目前已研制成功供人体使用的抗IL-5抗体SC55700，正在进行临床验证[12]。IL-5受体拮抗剂retinoic Acid可选择性抑制骨髓祖细胞表面IL-5受体表达，并进而抑制EOS的气道浸润[13]。
三、抗IgE治疗
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在变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应机制中，IgE介导、T细胞依赖的炎症反应机制起了主要作用。因此，对IgE的阻断亦成为哮喘防治的重要手段。用抗IgE抗体处理豚草过敏患者的血嗜碱细胞和肺肥大细胞，可有效阻断这些细胞由豚草诱导的脱颗粒和介质释放；抗IgE抗体能明显抑制小鼠和猴子血IgE水平，以及IgE介导的速发反应，肺EOS性炎症及AHR[14，15]。目前已研制成功供人体使用的重组人单克隆抗IgE抗体E25(rhuMAb-E25)。这是一个人体化的嵌合体IgG1单克隆抗体，对人高亲和力IgE受体(FcεRI)有独特的抗原决定族[14，15]。二项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果表明[16，17]，给轻度哮喘患者首次静脉注射2mg/kg E25，即可降低血IgE水平，经多次注射后可明显抑制(但并未消除)变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应，并改善哮喘症状。Metzger等[18]观察了317例中-重度哮喘患者，经12周E25治疗，患者症状、肺功能明显改善，血IgE下降，并且使患者口服或吸入糖皮质激素(GCS)剂量减少了41%～65%[18]。E25在使用过程中仅个别患者出现荨麻疹，无过敏性休克、血E25-IgE免疫复合物沉积等不良反应[16-18]。抗IgE治疗为包括哮喘在内的过敏性疾病患者提供了极为有效的治疗手段[14]。
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四、其他免疫治疗
调节Th1/Th2型细胞之间的平衡是哮喘免疫治疗研究的另一个热点之一。前面提到，SIT可下调Th2型细胞因子的产生和分泌。分支杆菌是一个很强的Th1型细胞诱导剂。动物试验发现，注射1～2次分支杆菌疫苗可使小鼠血IgE产生受到抑制，变应原诱导的IL-5产生明显减少[19]。DNA免疫疗法：包括基因接种(Genetic vaccination)和DNA免疫刺激序列(ISS)免疫治疗[20]。Broide等[21]给哮喘小鼠注射DNAISS，发现ISS不但可以抑制气道炎症反应和气道高反应性以及哮喘症状，还可抑制骨髓EOS的分化、成熟和浸润；更有意义的是，有个别报道发现，注射一次剂量ISS对气道炎症的效果与连续注射7天GCS的效果一样，且可诱导Th1型细胞因子γ IFN的产生，而GCS无此作用。虽然DNA免疫疗法尚处在动物研究阶段，由于可阻断哮喘发病的多个环节，尤其是其免疫调节作用优于GCS，故有广阔的应用前景[20]。
在哮喘的治疗中，GCS作为很强的抗炎和免疫调节剂，是目前最有效的药物。SIT对哮喘的疗效和安全性已经明确。然而，这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段——气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对症处理似无本质差异。正因为近年来对哮喘发病机制和病理生理认识的不断深入，尤其是对气道慢性炎症启动机制的认识越来越趋于明朗化，治疗的目标亦更趋于哮喘发病的起始阶段。我们介绍的抗IL-5制剂，抗IgE治疗及ISS免疫治疗等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段。
责任编辑：王薇, http://www.100md.com
早在1911年，英国的Noon[2]和Freeman应用变应原特异免疫疗法(SIT)治疗枯草热和过敏性鼻炎获得成功[2]。之后SIT广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗。然而，半个多世纪以来，对SIT治疗哮喘的临床疗效和安全性一直有两种完全不同的观点，在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌[3]。但近年来大量基础和临床研究均证实了该疗法的有效性和安全性，使SIT重新受到重视。Abramson等[4]和Malling[5]总结了1966～1997年发表的29篇有关SIT治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的临床报告，结果表明，SIT是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。新近WHO在抗原免疫疗法现状的报告中指出[6]，SIT对许多花粉(包括花草、豚草等)、屋尘螨及少数动物毛屑(如猫)引起的过敏性哮喘有效。同时将变应原提取物(AE)更名为变应原疫苗(AV)。为了提高疗效和安全性，在WHO的报告中还提出，必须使用标准化的AV，目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的AV不能用作SIT。
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经皮下注射AV的疗效已经确定，但皮下注射带来的不便使患者的依从性下降，通常难以坚持2～3年或更长时间的疗程。近年来有学者试图通过口服、气管内或鼻腔内滴注给予AV来进行SIT，但因疗效不确切，或因患者不能耐受均告失败。唯有经舌下给药途径显示出良好的疗效和安全性，可作为对皮下注射耐受性差或有严重不良反应患者的选择[7]。
为了提高疗效和患者的依从性，目前正在研制开发编码特异变应原蛋白质的质粒DNA(pDNA)。动物试验发现，应用pDNA进行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸细胞(EOS)浸润，并且只需注射2～3次即可获持久免疫[8]。另有报道，应用同时编码数种常见变应原蛋白质和细菌DNA片段的pDNA来进行免疫治疗也在开发之中，其作用机制包括了SIT和诱导Th1型细胞分泌细胞因子的双重作用；此外，应用无致敏性变应原、变应原片段或肽类等进行SIT将是今后研究的方向[6]。
SIT的作用机制主要涉及到降低气道对变应原的特异反应性，但通常并不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈；SIT通过调节Th1/Th2型淋巴细胞之间的平衡而减少Th2型细胞因子如白细胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，从而抑制气道EOS和肥大细胞浸润及IgE的产生；SIT可上调Th1型细胞因子如IL-12、γ干扰素(γIFN)的分泌，后者具有抗过敏及抑制Th2型细胞的活性；SIT还可通过对抗原提呈细胞的作用而阻断变应原诱导的变态反应的发生[4-6，9]。SIT治疗成功的关键在于选择合适的患者，应用标准化的AV，坚持足够疗程并与抗炎对症药物联合应用。考虑到有0.006%～0.100%患者在SIT期间发生全身不良反应(包括哮喘发作、荨麻疹、过敏性休克、甚至死亡)，不少学者主张当患者的一秒钟用力呼气容积(FEV1)或最大呼气流(PEF)<预计值的70%时，应暂时停止SIT治疗[6]。因此，临床上应避免滥用SIT。
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二、抗IL-5制剂
IL-5是由Th2型细胞分泌的细胞因子，对气道慢性炎症的主要效应细胞EOS的分化、成熟、粘附、浸润及凋亡具有独特的作用。给哮喘患者吸入IL-5可加重气道炎症反应，痰中EOS增加；过量表达IL-5转基因小鼠可引起血和肺组织EOS浸润及气道炎症；哮喘患者吸入变应原后骨髓中EOS祖细胞数增加，其表面IL-5受体表达上调[10，11]。因此抗IL-5制剂(包括抗IL-5抗体和IL-5受体拮抗剂)被认为是哮喘治疗的重要目标。抗IL-5抗体已经成功地阻断了小鼠、豚鼠及猴子变应原诱导的气道EOS性炎症及气道高反应性(AHR)[11，12]。目前已研制成功供人体使用的抗IL-5抗体SC55700，正在进行临床验证[12]。IL-5受体拮抗剂retinoic Acid可选择性抑制骨髓祖细胞表面IL-5受体表达，并进而抑制EOS的气道浸润[13]。
三、抗IgE治疗
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在变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应机制中，IgE介导、T细胞依赖的炎症反应机制起了主要作用。因此，对IgE的阻断亦成为哮喘防治的重要手段。用抗IgE抗体处理豚草过敏患者的血嗜碱细胞和肺肥大细胞，可有效阻断这些细胞由豚草诱导的脱颗粒和介质释放；抗IgE抗体能明显抑制小鼠和猴子血IgE水平，以及IgE介导的速发反应，肺EOS性炎症及AHR[14，15]。目前已研制成功供人体使用的重组人单克隆抗IgE抗体E25(rhuMAb-E25)。这是一个人体化的嵌合体IgG1单克隆抗体，对人高亲和力IgE受体(FcεRI)有独特的抗原决定族[14，15]。二项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果表明[16，17]，给轻度哮喘患者首次静脉注射2mg/kg E25，即可降低血IgE水平，经多次注射后可明显抑制(但并未消除)变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应，并改善哮喘症状。Metzger等[18]观察了317例中-重度哮喘患者，经12周E25治疗，患者症状、肺功能明显改善，血IgE下降，并且使患者口服或吸入糖皮质激素(GCS)剂量减少了41%～65%[18]。E25在使用过程中仅个别患者出现荨麻疹，无过敏性休克、血E25-IgE免疫复合物沉积等不良反应[16-18]。抗IgE治疗为包括哮喘在内的过敏性疾病患者提供了极为有效的治疗手段[14]。
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四、其他免疫治疗
调节Th1/Th2型细胞之间的平衡是哮喘免疫治疗研究的另一个热点之一。前面提到，SIT可下调Th2型细胞因子的产生和分泌。分支杆菌是一个很强的Th1型细胞诱导剂。动物试验发现，注射1～2次分支杆菌疫苗可使小鼠血IgE产生受到抑制，变应原诱导的IL-5产生明显减少[19]。DNA免疫疗法：包括基因接种(Genetic vaccination)和DNA免疫刺激序列(ISS)免疫治疗[20]。Broide等[21]给哮喘小鼠注射DNAISS，发现ISS不但可以抑制气道炎症反应和气道高反应性以及哮喘症状，还可抑制骨髓EOS的分化、成熟和浸润；更有意义的是，有个别报道发现，注射一次剂量ISS对气道炎症的效果与连续注射7天GCS的效果一样，且可诱导Th1型细胞因子γ IFN的产生，而GCS无此作用。虽然DNA免疫疗法尚处在动物研究阶段，由于可阻断哮喘发病的多个环节，尤其是其免疫调节作用优于GCS，故有广阔的应用前景[20]。
在哮喘的治疗中，GCS作为很强的抗炎和免疫调节剂，是目前最有效的药物。SIT对哮喘的疗效和安全性已经明确。然而，这些治疗的目标主要集中在疾病的最终阶段——气道慢性炎症上，与高血压降压、糖尿病降糖的对症处理似无本质差异。正因为近年来对哮喘发病机制和病理生理认识的不断深入，尤其是对气道慢性炎症启动机制的认识越来越趋于明朗化，治疗的目标亦更趋于哮喘发病的起始阶段。我们介绍的抗IL-5制剂，抗IgE治疗及ISS免疫治疗等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段。
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