糖尿病骨质疏松症研究进展
现在，糖尿病在全世界范围内呈增高趋势，其急、慢性并发症严重危害着患者的健康，而骨质疏松症则是其中之一。糖尿病骨质疏松症在糖尿病患者的各种并发症中的发病率较高，同时由于骨质疏松症易致骨折、致残性高，使糖尿病患者的治疗和康复更为困难，并加重了患者的经济负担，因此，我们应重视糖尿病与骨质疏松关系的研究及其临床防治。
糖尿病代谢紊乱的直接作用
一、糖尿病患者胰岛素缺乏可引起以下病理改变。
* 成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致骨基质成熟和转换能力下降，引起骨基质分解、钙盐丢失，造成骨质疏松。
* 胰岛素缺乏还影响成骨细胞对胶原的合成，可以加速胶原组织代谢，使骨吸收增强。国外研究显示，1型糖尿病患者在临床诊断4年后，即可出现骨矿密度减低。国外又有研究证实，1型糖尿病患者在临床诊断后，最早约4.5个月即可出现血清I型前胶原羧基端前肽水平降低和骨矿密度减低。
, 百拇医药
* 胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，骨更新率下降。骨钙素是一种由非增殖期成骨细胞合成、分泌的非胶原蛋白，主要沉积于骨基质中，由49～50个氨基酸组成，其主要生理作用是参与调节骨转换过程，维持骨的矿化速率。胰岛素可以促进维生素D的合成，而维生素D能促进成骨细胞合成及分泌骨钙素，糖尿病患者胰岛素缺乏，故维生素D减少，导致骨钙素下降。
* 2型糖尿病肾病时，1-а羟化酶活性降低，使维生素D合成下降、肠钙吸收减少，致甲状旁腺激素反馈性增高，继发甲状旁腺机能亢进，使骨钙吸收增加，导致骨矿密度下降。
* 胰岛素样生长因子减少，由于糖尿病患者血糖偏高，抑制胰岛素样生长因子合成和释放。胰岛素样生长因子是具有胰岛素样活性的多肽，主要包括胰岛素样生长因子-Ⅰ和胰岛素样生长因子-Ⅱ，其对成骨细胞和破骨细胞的作用以及在骨质疏松症发生、发展中的作用已被证实。胰岛素样生长因子-Ⅰ能刺激成骨细胞的复制和骨基质的形成。国外有专家对35例1型糖尿病患者的研究结果显示，所有糖尿病患者与对照组相比，平均胰岛素样生长因子-Ⅰ水平呈现下降倾向，股骨颈骨量减少的糖尿病患者平均胰岛素样生长因子-Ⅰ水平与无股骨颈骨量减少的糖尿患者相比显著降低。
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*腺苷环化酶抑制作用减弱，环腺苷酸水平升高，骨吸收增加。
二、高血糖：高血糖可引起渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加，所以血糖控制不良时，糖尿病患者的钙、磷、镁代谢呈负平衡；高尿糖阻滞肾小管对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢失。国外有学者对104例2型糖尿病骨质疏松症者的研究表明，糖尿病状态下的钙负平衡导致骨矿密度减少。还有实验证实，镁代谢紊乱在骨丢失过程中起重要作用，低血镁刺激甲状旁腺，使甲状旁腺激素分泌增加，诱发甲状旁腺机能亢进。长期高血糖还可产生过多的糖基化终末产物。国外研究者证实，糖基化终末产物能刺激破骨细胞的骨吸收细胞因子，即白细胞介素6的形成。而且糖基化终末产物增多还可作用于多种细胞表面的非酶糖化终产物受体，产生过多的细胞因子，增加破骨细胞的前体向破骨细胞转变，促进破骨细胞形成、增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。
三、甲状旁腺激素：糖尿病患者甲状旁腺激素增多的又一个原因，可能是尿钙排泄增加引起继发性甲状旁腺机能亢进所致。
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四、遗传因素：目前有研究认为，某些遗传基因与糖尿病骨质疏松症的发生有关。有研究者对97例2型糖尿患者维生素D受体基因进行了分析，并用单光子吸收测定法检测了其尺、桡骨下1/3端骨矿密度，结果发现在糖尿病患者中Bb基因型骨矿密度高于BB基因型、低于bb基因型，但没有显著差异，因此认为维生素D受体基因多态性对2型糖尿病患者骨密度有较小影响。国外又有研究者对78例1型糖尿病患者维生素D受体基因多态性与骨矿密度关系的研究结果表明，其骨矿密度与维生素D受体基因多态性关系不大。国外还有研究者认为，糖尿病患者骨矿密度与I型原羧基端前肽基因的多态性有关。
其他影响因素
男性糖尿病患者在50岁以后有明显骨丢失，可能与性激素降低有关。有研究发现血液中睾酮水平与骨矿密度呈正相关，由此可知晓糖尿病可以导致部分男性患者性腺功能减退。国外有研究认为，中年以后的体重增加可以降低，甚至消除因年龄增加而引起的骨丢失；低体重指数的个体骨折危险性增加，而肥胖妇女的骨折危险性只有正常体重者的1/3。女性糖尿病患者骨矿密度下降与雌激素水平降低及衰老有关，因为雌激素对骨代谢的作用主要为抑制骨吸收；雄激素缺乏可造成骨吸收增强，从而导致快速骨丢失。女性糖尿病患者的年龄和绝经年限与骨矿密度呈显著的正相关，提示年龄及绝经本身是影响女性糖尿病患者骨矿密度的主要因素之一。随着女性年龄的增加，雌激素水平呈下降趋势，绝经后随着绝经年限的增加，雌激素明显减少，而雌激素的缺乏促进并且加重骨量的丢失已被公认，补充雌激素后女性骨矿密度的增高可以证明这一点。国内有研究者认为，骨矿密度与糖尿病病程、女性绝经后时间以及年龄呈负相关，而与体重指数呈正相关。随着2型糖尿病病程的进展、绝经后时间的延长以及年龄的增加，其合并骨质疏松症的危险性也增加，特别是体型纤瘦者。国内还有研究者为93例2型糖尿病患者检测了股骨近端及正位腰椎骨矿密度，结果发现糖尿病病程短于5年者这些部位的骨矿密度均同于正常人，而糖尿病病程长于5年者这些部位的骨矿密度低于糖尿病病程小于5年者及正常人，提示病程与糖尿病患者骨矿密度可能相关。国外研究者对62例1型糖尿病患者用双能X线吸收法测定其股骨骨矿密度，结果发现1型糖尿病合并视网膜病变者股骨颈和Ward三角骨量明显减少。其认为：糖尿病合并视网膜病变是引起糖尿病性骨量减少的一个危险因素，提示糖尿病微血管病变与骨质疏松症的发生有关，此外，糖尿病肾病同样会引起微血管病变，因此也可导致骨矿密度减少。最近，有人发现瘦素对2型糖尿病患者的骨质和成骨细胞功能有调节作用。国外有研究者认为，女性从年轻时起即饮用牛奶可对椎骨骨矿密度产生影响，并对可能发生的椎骨变形产生保护作用；而吸烟对骨矿密度有反作用；男性过度体力劳动，可能增加在其椎骨骨矿密度尚正常时，导致脊柱畸形的危险性。钙摄入不足也是重要的影响因素。钙是骨质中最基本的矿物质成分，钙摄入不足可造成较低的骨峰值。此外，营养不良、过多饮酒、光照少、高盐饮食也是骨质疏松的危险因素。
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诊断与防治
目前，根据中国人的体质特点，我国对骨质疏松症的诊断建议，是按骨量低于骨峰均值2个标准差即可确诊。目前世界上公认的诊断骨质疏松症的金标准，是利用双能X线吸收法检测骨矿密度，即采用两束不同能量的X线同时通过人体，根据组织对X射线吸收的规律测量光束在每种组织内的穿行速度，故而可测定骨矿密度。其优点为精确、稳定性高、放射线剂量低。定量超声法，是利用超声对物质密度、结构及材料的特征表现来评价骨的质量，是一种经济、简便且无放射的检测方式，不仅可以反映骨矿密度而且可以反映骨的弹性结构和脆性。定量CT，可用于测定骨矿密度，诊断骨质疏松症较精确，缺点是受试者接受放射线多、价格高。单光子吸收测定法测定骨矿密度价格较低，但精确性较双能X线吸收法差，目前较少应用。此外，还有双能量光子吸收测定法，精确性与单光子吸收测定法差不多。
对于糖尿病骨质疏松症的治疗及预防，首先，应控制血糖，给予口服降糖药或胰岛素，以减少或延缓糖尿病并发症的发生；其次，为补充钙剂，但仅仅口服钙剂还不能解决问题，因为机体对钙的吸收须有活性维生素D的参与，因此在补钙的同时，应给予活性维生素D制剂。目前，较常用的治疗骨质疏松症的药物：抗骨吸收药物有双磷酸盐、降钙素、钙维生素D及其代谢产物；促进骨形成的药物为氟化物，但临床尚未大量应用。性激素替代治疗对老年女性有益，但对于何时开始治疗尚未达成共识。有研究者提出用胰岛素样生长因子-Ⅰ治疗骨质疏松，但其疗效评价尚待深入研究。还有研究者给予2型糖尿病患者羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，服用15个月后，男性糖尿病患者股骨颈骨矿密度明显增加。此外，关于糖尿病骨质疏松的预防也是非常重要的，患者应增加食物中的钙含量、防治糖尿病并发症、增加光照时间、减少吸烟等影响因素。, 百拇医药(孙 琳 任建民)
糖尿病代谢紊乱的直接作用
一、糖尿病患者胰岛素缺乏可引起以下病理改变。
* 成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致骨基质成熟和转换能力下降，引起骨基质分解、钙盐丢失，造成骨质疏松。
* 胰岛素缺乏还影响成骨细胞对胶原的合成，可以加速胶原组织代谢，使骨吸收增强。国外研究显示，1型糖尿病患者在临床诊断4年后，即可出现骨矿密度减低。国外又有研究证实，1型糖尿病患者在临床诊断后，最早约4.5个月即可出现血清I型前胶原羧基端前肽水平降低和骨矿密度减低。
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* 胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，骨更新率下降。骨钙素是一种由非增殖期成骨细胞合成、分泌的非胶原蛋白，主要沉积于骨基质中，由49～50个氨基酸组成，其主要生理作用是参与调节骨转换过程，维持骨的矿化速率。胰岛素可以促进维生素D的合成，而维生素D能促进成骨细胞合成及分泌骨钙素，糖尿病患者胰岛素缺乏，故维生素D减少，导致骨钙素下降。
* 2型糖尿病肾病时，1-а羟化酶活性降低，使维生素D合成下降、肠钙吸收减少，致甲状旁腺激素反馈性增高，继发甲状旁腺机能亢进，使骨钙吸收增加，导致骨矿密度下降。
* 胰岛素样生长因子减少，由于糖尿病患者血糖偏高，抑制胰岛素样生长因子合成和释放。胰岛素样生长因子是具有胰岛素样活性的多肽，主要包括胰岛素样生长因子-Ⅰ和胰岛素样生长因子-Ⅱ，其对成骨细胞和破骨细胞的作用以及在骨质疏松症发生、发展中的作用已被证实。胰岛素样生长因子-Ⅰ能刺激成骨细胞的复制和骨基质的形成。国外有专家对35例1型糖尿病患者的研究结果显示，所有糖尿病患者与对照组相比，平均胰岛素样生长因子-Ⅰ水平呈现下降倾向，股骨颈骨量减少的糖尿病患者平均胰岛素样生长因子-Ⅰ水平与无股骨颈骨量减少的糖尿患者相比显著降低。
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*腺苷环化酶抑制作用减弱，环腺苷酸水平升高，骨吸收增加。
二、高血糖：高血糖可引起渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加，所以血糖控制不良时，糖尿病患者的钙、磷、镁代谢呈负平衡；高尿糖阻滞肾小管对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢失。国外有学者对104例2型糖尿病骨质疏松症者的研究表明，糖尿病状态下的钙负平衡导致骨矿密度减少。还有实验证实，镁代谢紊乱在骨丢失过程中起重要作用，低血镁刺激甲状旁腺，使甲状旁腺激素分泌增加，诱发甲状旁腺机能亢进。长期高血糖还可产生过多的糖基化终末产物。国外研究者证实，糖基化终末产物能刺激破骨细胞的骨吸收细胞因子，即白细胞介素6的形成。而且糖基化终末产物增多还可作用于多种细胞表面的非酶糖化终产物受体，产生过多的细胞因子，增加破骨细胞的前体向破骨细胞转变，促进破骨细胞形成、增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。
三、甲状旁腺激素：糖尿病患者甲状旁腺激素增多的又一个原因，可能是尿钙排泄增加引起继发性甲状旁腺机能亢进所致。
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四、遗传因素：目前有研究认为，某些遗传基因与糖尿病骨质疏松症的发生有关。有研究者对97例2型糖尿患者维生素D受体基因进行了分析，并用单光子吸收测定法检测了其尺、桡骨下1/3端骨矿密度，结果发现在糖尿病患者中Bb基因型骨矿密度高于BB基因型、低于bb基因型，但没有显著差异，因此认为维生素D受体基因多态性对2型糖尿病患者骨密度有较小影响。国外又有研究者对78例1型糖尿病患者维生素D受体基因多态性与骨矿密度关系的研究结果表明，其骨矿密度与维生素D受体基因多态性关系不大。国外还有研究者认为，糖尿病患者骨矿密度与I型原羧基端前肽基因的多态性有关。
其他影响因素
男性糖尿病患者在50岁以后有明显骨丢失，可能与性激素降低有关。有研究发现血液中睾酮水平与骨矿密度呈正相关，由此可知晓糖尿病可以导致部分男性患者性腺功能减退。国外有研究认为，中年以后的体重增加可以降低，甚至消除因年龄增加而引起的骨丢失；低体重指数的个体骨折危险性增加，而肥胖妇女的骨折危险性只有正常体重者的1/3。女性糖尿病患者骨矿密度下降与雌激素水平降低及衰老有关，因为雌激素对骨代谢的作用主要为抑制骨吸收；雄激素缺乏可造成骨吸收增强，从而导致快速骨丢失。女性糖尿病患者的年龄和绝经年限与骨矿密度呈显著的正相关，提示年龄及绝经本身是影响女性糖尿病患者骨矿密度的主要因素之一。随着女性年龄的增加，雌激素水平呈下降趋势，绝经后随着绝经年限的增加，雌激素明显减少，而雌激素的缺乏促进并且加重骨量的丢失已被公认，补充雌激素后女性骨矿密度的增高可以证明这一点。国内有研究者认为，骨矿密度与糖尿病病程、女性绝经后时间以及年龄呈负相关，而与体重指数呈正相关。随着2型糖尿病病程的进展、绝经后时间的延长以及年龄的增加，其合并骨质疏松症的危险性也增加，特别是体型纤瘦者。国内还有研究者为93例2型糖尿病患者检测了股骨近端及正位腰椎骨矿密度，结果发现糖尿病病程短于5年者这些部位的骨矿密度均同于正常人，而糖尿病病程长于5年者这些部位的骨矿密度低于糖尿病病程小于5年者及正常人，提示病程与糖尿病患者骨矿密度可能相关。国外研究者对62例1型糖尿病患者用双能X线吸收法测定其股骨骨矿密度，结果发现1型糖尿病合并视网膜病变者股骨颈和Ward三角骨量明显减少。其认为：糖尿病合并视网膜病变是引起糖尿病性骨量减少的一个危险因素，提示糖尿病微血管病变与骨质疏松症的发生有关，此外，糖尿病肾病同样会引起微血管病变，因此也可导致骨矿密度减少。最近，有人发现瘦素对2型糖尿病患者的骨质和成骨细胞功能有调节作用。国外有研究者认为，女性从年轻时起即饮用牛奶可对椎骨骨矿密度产生影响，并对可能发生的椎骨变形产生保护作用；而吸烟对骨矿密度有反作用；男性过度体力劳动，可能增加在其椎骨骨矿密度尚正常时，导致脊柱畸形的危险性。钙摄入不足也是重要的影响因素。钙是骨质中最基本的矿物质成分，钙摄入不足可造成较低的骨峰值。此外，营养不良、过多饮酒、光照少、高盐饮食也是骨质疏松的危险因素。
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诊断与防治
目前，根据中国人的体质特点，我国对骨质疏松症的诊断建议，是按骨量低于骨峰均值2个标准差即可确诊。目前世界上公认的诊断骨质疏松症的金标准，是利用双能X线吸收法检测骨矿密度，即采用两束不同能量的X线同时通过人体，根据组织对X射线吸收的规律测量光束在每种组织内的穿行速度，故而可测定骨矿密度。其优点为精确、稳定性高、放射线剂量低。定量超声法，是利用超声对物质密度、结构及材料的特征表现来评价骨的质量，是一种经济、简便且无放射的检测方式，不仅可以反映骨矿密度而且可以反映骨的弹性结构和脆性。定量CT，可用于测定骨矿密度，诊断骨质疏松症较精确，缺点是受试者接受放射线多、价格高。单光子吸收测定法测定骨矿密度价格较低，但精确性较双能X线吸收法差，目前较少应用。此外，还有双能量光子吸收测定法，精确性与单光子吸收测定法差不多。
对于糖尿病骨质疏松症的治疗及预防，首先，应控制血糖，给予口服降糖药或胰岛素，以减少或延缓糖尿病并发症的发生；其次，为补充钙剂，但仅仅口服钙剂还不能解决问题，因为机体对钙的吸收须有活性维生素D的参与，因此在补钙的同时，应给予活性维生素D制剂。目前，较常用的治疗骨质疏松症的药物：抗骨吸收药物有双磷酸盐、降钙素、钙维生素D及其代谢产物；促进骨形成的药物为氟化物，但临床尚未大量应用。性激素替代治疗对老年女性有益，但对于何时开始治疗尚未达成共识。有研究者提出用胰岛素样生长因子-Ⅰ治疗骨质疏松，但其疗效评价尚待深入研究。还有研究者给予2型糖尿病患者羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，服用15个月后，男性糖尿病患者股骨颈骨矿密度明显增加。此外，关于糖尿病骨质疏松的预防也是非常重要的，患者应增加食物中的钙含量、防治糖尿病并发症、增加光照时间、减少吸烟等影响因素。, 百拇医药(孙 琳 任建民)
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