慢性肾病患者动脉僵硬度研究进展

    严子君张瑞岩

    [中图分类号】R692 11543.5[文献标识码]A[文章编号]1001-9057(2008)07-0443-03

    【关键词】慢性肾病；心血管疾病；动脉硬化

    既往研究显示，大动脉病变与心血管疾病发病和

    死亡密切相关。虽然大动脉结构和功能病理性改变的

    机制目前尚未完全阐明，流行病学和临床研究已经证

    实心血管病死亡率和冠状动脉(冠脉)病变严重程度

    与大动脉僵硬度相关…。心血管疾病(CVD)发病率

    和死亡率在慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESRD)患

    者中显著增高。近期发表的肾脏疾病早期评估计划

    (KEEP)显示，慢性肾病患者发生致死或非致死心血

    管事件的危险远远超过肾病进展的危险峰j。本文旨

    在对慢性肾病患者大动脉硬化的诱因、形成机制、临床

    表现、预后和治疗策略的进展进行综述。

    大动脉硬化病理生理机制和临床表现

    动脉硬化是由一系列复杂的动脉血管壁结构和功

    能改变和相互影响所致。胶原和弹性蛋白是构成血管

    壁的两种主要成分，动脉顺应性的维持依赖这两种成

    分合成和降解的动态平衡。炎症、血压增高等因素均

    可以打破这种平衡，刺激胶原合成增加∞J，血管平滑

    肌细胞(VSMC)迁移增殖，促使动脉硬化，而这些因素

    在肾脏疾病患者中普遍存在。僵硬的动脉壁组织学检

    验也证实了上述观点，除了观测到胶原增多、弹性蛋白

    减少、异常的内皮细胞、内膜中迁移的VSMC和巨噬细

    胞外，还发现细胞因子、黏附分子、基质金属蛋白酶

    (MMPs)和转化生长因子B在僵硬的动脉壁中高度聚

    集E4]。

    慢性肾病和糖尿病中常见非酶糖基化终末产物

    (AGEs)增加是动脉僵硬的另一个主要原因。目前认

    为至少有两种机制可以解释这种因果关系，一是受体

    非依赖机制，即通过菲酶交联改变细胞外基质(ECru)

    的转换从而改变血管壁胶原与弹性蛋白的比例；二是

    受体依赖机制，即通过诱导氧化应激和炎症反应来激

    活各种生长因子、细胞因子、核因子(NF—KB)和血管黏

    附分子，进而导致血管内皮功能紊乱HJ。因此，如既

    作者单位：200025上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科

    ·443

    ·综述与讲座·

    往研究所示，减少AGEs的产生可以改善动脉顺应

    性【6J。糖代谢异常和胰岛素抵抗均与动脉硬化呈正

    相关，这可能与高糖血症和高胰岛素血症通过旁路激

    活肾素一血管紧张素一醛固酮(RAA)系统有关Hj。

    血管内皮功能和血管张力等僵硬动脉在功能上的

    改变往往要早于结构上的变化。近期一项研究证实，动脉僵硬度指标如脉搏波传导速度(PwV)、反射波增

    强指数(AI)与血管内皮功能之间存在显著关联【8 J，而

    且，血管内皮功能紊乱与动脉硬化互为因果。血管平

    滑肌细胞的张力可以通过机械刺激改变(如细胞内钙

    离子数)，也可以通过激索或内分泌调节(如内皮素、血管紧张素11、NO等)”J。NO表达减少使动脉僵硬

    度增加，不过血管紧张素Ⅱ(Ang U)可能是在动脉硬

    化过程中更加重要的调节激素，它使弹性蛋白合成减

    少、促进胶原合成、主导血管重构并且增加氧化应激和

    炎症反应一J。醛固酮作为Ang II的下游激素，亦有促

    纤维化和平滑肌细胞肥大等促动脉僵硬作用。因此，RAA系统可能成为治疗动脉硬化的一个重要靶点。

    高钠饮食会降低动脉的顺应性，因为高钠负荷使

    VSMC肥大，减少NO的产生，并且增加NAPDH氧化

    酶活性¨0。。此外，无论是健康人群还是慢性肾病群

    体，血管钙化都是动脉僵硬的主要原因之一，钙一磷代

    谢失衡是其主要机制。

    动脉僵硬度的升高，尤其是大动脉僵硬度的升高

    可导致收缩压升高、脉压差增大和由此引发的左心室

    肥厚、冠脉灌注降低和心、脑、肾等靶器官小动脉硬

    化¨¨，从而导致心血管病发病和死亡率明显增加。

    慢性肾病患者大动脉硬化的艋床表现和病理生理

    机制

    对于ESRD患者动脉僵硬度研究以及其与CVD

    死亡率的关系既往已经引起关注。近年研究表明，在

    相同年龄和外周血压水平，ESRD患者与单纯高血压

    患者相比，动脉僵硬度更高；行肾移植手术后，年轻

    ESRD患者的动脉硬度指标可以恢复到与对照组相似

    万方数据的水平[121；PwV每增加l m/s，ESRD患者校正的全因

    和CV死亡率就增加14%¨“。

    对于CKDI期和Ⅱ期患者，多项研究发现主动脉

    PWv、颈总动脉顺应性等均与血清肌酐水平独立正相

    关，而且只有应用ACEI类药物才出现较低水平的

    PWv，并且可以减少CVD死亡率¨4’15 J，这也反映出

    RAA在动脉硬化的发生发展中起着非常重要的作用。

    另有一项对于CKD儿童的动脉僵硬度研究表明，血管

    结构和功能的改变始于CKD早期，心血管病变的进展

    平行于CKD的进展，并且与钙磷代谢失衡直接相

    关‘161。

    慢性肾病患者动脉硬化的主要原因是血管钙化。

    血管钙化多发生于大动脉和中动脉，根据其发生部位

    不同可分为内膜性钙化和中膜性钙化，前者与动脉粥

    样硬化性病变相关联，而后者独立于动脉粥样硬化病

    变存在，主要发生于衰老、糖尿病和尿毒症等病理状态

    下。既往认为血管钙化是机体钙磷代谢失衡所致的钙

    盐沉积于管壁的被动过程，近年来细胞分子机制研究

    表明，血管钙化形成过程是一个与骨发育相似的主动

    的、可逆转的、高度可调控的生物学过程Ⅲ』。血管壁

    细胞，尤其是VSMC在细胞因子、转化生长因子一B、低

    密度脂蛋白胆固醇、25一羟化胆固醇等诱导下，可以转

    变为具有合成和分泌功能的成骨细胞样表型，合成分

    泌多种骨形成蛋白，如骨连接素、骨钙蛋白等，在细胞

    外基质或胞质中形成异位钙连结。高磷和(或)钙水

    平也可直接激活平滑肌细胞中成骨细胞样表型相关基

    因【l 7|。ESRD患者常表现为高磷血症或钙磷乘积升高

    (>55 m92/d12)。此外，慢性肾病患者体内慢性炎症

    反应也促进血管钙化，不仅在于炎症因子诱导VSMC

    的转化，而且有研究表明透析患者的血管钙化与炎症

    直接相关¨8【。动脉钙化与动脉硬化之间的关系是显

    而易见的，动脉壁钙化越严重，其中的弹性成分丢失地

    也越严重¨9I。动脉钙化与动脉硬化程度的增加，部分

    解释了ESRD患者心血管病死亡率激增的原因。

    除血管钙化外，长期水钠潴留、血管壁压力增大、RAA轴活化、交感神经兴奋、AGEs增加、脂代谢异常、慢性炎症反应和NO系统调节异常也是慢性肾病动脉

    僵硬度增高的机制。多种机制共同作用，相互影响，最

    终影响慢性肾病患者的长期预后(见图1)。慢性肾功

    能不全导致长期水钠潴留，高钠负荷本身可引起动脉

    顺应性下降，由此引发的RAA轴过度活化进一步加速

    血管的重构，然而，经过血透后，容量负荷下降并不能

    逆转已经僵硬的动脉[20]。高血压、糖尿病、高脂血症

    等冠心病传统危险因素在CKD患者中极为常见，故促

    使胶原合成增加的因素诸如血管壁压力增高、AGEs

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